Атомоксетин (Страттера)

Однако с одобрением атомоксетина (Страттера) Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США в конце 2002 года стал доступен эффективный нестимулирующий вариант. Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США одобрило атомоксетин для лечения СДВГ у детей, подростков и взрослых. Хотя величина эффекта от атомоксетина, как правило, ниже, чем у стимуляторов, практический параметр Американской академии детской и подростковой психиатрии для лечения СДВГ включает атомоксетин в качестве варианта лечения первой линии. Атомоксетин широко назначается, и на его долю пришлось 6% назначений при посещении пациентов с СДВГ в США в 2010 году. Многочисленные испытания показали, что он улучшает качество жизни и эмоциональную лабильность в дополнение к основным симптомам СДВГ. Хотя некоторое улучшение может наблюдаться у пациента уже через неделю после начала лечения, для достижения полного эффекта атомоксетина обычно требуется больше времени. Среднее время до ответа при 25% улучшении симптомов СДВГ в объединенных исследованиях составило 3,7 недели. Данные этих исследований указывают на то, что вероятность улучшения симптомов может продолжать увеличиваться до 52 недель после начала лечения. Было показано, что атомоксетин безопасен и эффективен в сочетании со стимуляторами. Он также систематически изучался у субъектов с СДВГ и сопутствующим оппозиционно-вызывающим расстройством, тревогой, депрессией и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Рассмотрен механизм действия атомоксетина, его эффективность и побочные явления, о которых сообщалось в исследованиях.

Механизм действия

Атомоксетин представляет собой твердое вещество белого цвета, которое выпускается в капсулах из 10, 18, 25, 40, 60, 80, и 100 мг. Считается, что механизм действия  связан с ингибированием пресинаптического транспортера норадреналина. Как норэпинефрин, так и дофамин были вовлечены в патофизиологию СДВГ. Aтомоксетин обладает высокой растворимостью в воде и хорошо всасывается после приема внутрь. Биодоступность колеблется от 63% до 94%. На уровни в крови пища влияет незначительно. Он метаболизируется путем Р450 CYP2D6 и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часа, с периодом полувыведения около 5,2 часов при интенсивном метаболизме. При плохом метаболизме период полувыведения атомоксетина из плазмы составляет 21,6 часа. Пациенты, которые плохо метаболизируют препараты CYP2D6, могут иметь пиковые концентрации  в плазме, которые в десять раз выше, чем у пациентов с интенсивным метаболизмом. Период полувыведения, максимальные концентрации в плазме крови и общая экспозиция препарата для атомоксетина одинаковы у детей, подростков и взрослых, когда значения скорректированы на массу тела.

Дозирование

Дозирование атомоксетина у детей первоначально изучалось в открытом исследовании с участием 30 субъектов в возрасте 7-14 лет. Прием АТХ начинали с 10-20 мг и титровали до оптимальной дозы (<90 мг) в течение 11 недель. Средняя конечная общая суточная доза составила 1,9 мг / кг / сут (диапазон: 0,4–3,2 мг / кг / сут). Основные симптомы СДВГ значительно уменьшились, что измерялось с помощью шкалы оценки СДВГ, рассчитанной исследователем-IV (ADHD-RS-IV), которая представляет собой шкалу из 18 пунктов, использующую диагностические критерии диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, четвертое издание (DSM-IV), от исходного уровня до конца 11-недельного исследования.

Максимальная суточная доза, одобренная FDA США для детей и подростков с весом ≤70 кг, составляет 1,4 мг / кг / сут; для детей и подростков с весом >70 кг и взрослых она составляет 100 мг /сут. Исследований с использованием до 2,4 мг / кг / сут и 3,0 мг / кг / сут, не показали улучшения общего ответа у детей или подростков, которые не реагировали на более низкие дозы ATX (от 1,2 до 1,8 мг / кг / сут). При прекращении приема атомоксетина нет необходимости в снижении дозы, поскольку прекращение приема препарата не связано с острыми симптомами отмены.

Эффективность

Дети и подростки

Объединенные данные нескольких рандомизированных исследований указывают на то, что атомоксетин одинаково эффективен у детей и подростков. Между группами не наблюдалось существенных различий в частоте ответов, времени до ответа, частоте побочных эффектов, жизненно важных показателях, весе, росте, лабораторных показателях или параметрах ЭКГ. Исходные показатели симптомов СДВГ были ниже у подростков, чем у детей. При этом, получавших лечение, у детей были более высокие показатели сонливости и головной боли. 

В раннем исследовании атомоксетина 297 субъектов в возрасте 8-18 лет, у которых был диагностирован СДВГ с использованием критериев DSM-IV, участвовали в 8-недельном двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с использованием трех доз атомоксетина. 25 субъектов были рандомизированы для получения конечной дозы ATX 0,5 мг / кг / сут, 1,2 мг / кг / сут, 1,8 мг / кг / сут или плацебо. По завершении исследования среднее изменение СДВГ-RS-IV по сравнению с исходным уровнем было значительным в группах, получавших 1,2 мг / кг / сут и 1,8 мг / кг / сут, по сравнению с плацебо (Р<0,001). Не было обнаружено существенной разницы в эффективности между дозами 1,2 мг / кг / сут и 1,8 мг / кг / сут.

В общей сложности 291 (Исследование I, n = 147 и Исследование II, n = 144) ребенок в возрасте 7-12 лет участвовал в двух 12-недельных многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с целью подтверждения концепции.26 Для подтверждения дизайна исследования была включена группа, принимавшая метилфенидат (MPH). Субъекты, не привыкшие к стимуляторам, были рандомизированы для получения метилфенидата, атомоксетина или плацебо, а субъекты, ранее принимавшие стимуляторы, были рандомизированы на атомоксетин  или плацебо. Титрование дозы было гибким с максимальным значением ATX 2,0 мг / кг / сут или 90 мг в группе атомоксетина или плацебо и 1,5 мг / кг / сут или 60 мг в час в группе метилфенидата, атомоксетина или плацебо. В обоих исследованиях среднее снижение исходных показателей ADHD-RS-IV было значительно выше в группах ATX по сравнению с группами плацебо (P<0,001).

Взрослые

Было проведено множество двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у взрослых с СДВГ. В раннем двойном слепом перекрестном исследовании с плацебо Spencer и соавт. обнаружили, что у одиннадцати из 21 пациента с СДВГ улучшение составило ≥30% в конце 3-недельного периода лечения ATX по сравнению с двумя из 21 в конце 3-недельного периода плацебо (P<0,01). Средняя доза атомоксетина составляла 76 мг / сут.

Два крупных идентичных 10-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования ATX у взрослых показали, что атомоксетин превосходит плацебо в уменьшении симптомов СДВГ по шкале оценки ADHD ADWARD Adult (CAARS) Коннерса. В общей сложности 280 взрослых в исследовании I и 256 взрослых в исследовании II были рандомизированы для получения атомоксетина или плацебо после 2-недельного периода плацебо-подготовки. пациентам вводили атомоксетин дважды в день, начиная с 60 мг / сут и увеличивая дозу до 120 мг / сут в зависимости от реакции. В обоих исследованиях среднее улучшение общего показателя симптомов СДВГ по шкале CAARS от исходного уровня до конечной точки было значительно выше в группах, принимавших ATX, по сравнению с группами, принимавшими плацебо, P= 0,005 и P = 0,002, соответственно.