Тригексифенидил (Паркопан, Циклодол)

Хотя он используется в клинических испытаниях, посвященных лечению болезни Паркинсона, с 1949 года, в июне 2003 года FDA одобрило его для лечения всех видов паркинсонизма (идиопатического, постэнцефалитического и артериосклеротического). Тригексифенидил часто используется в качестве вспомогательной терапии при лечении упомянутых выше форм паркинсонизма леводопой.

Механизм действия

Точный механизм действия тригексифенидила остается недостаточно изученным; по-видимому, он воздействует на парасимпатическую нервную систему путем непосредственного подавления эфферентных импульсов. Структуры, иннервируемые парасимпатической системой, такие как слюнные железы, глаза и гладкие мышцы (прямо или косвенно), подвергаются воздействию даже при меньших дозах. Прямое центральное ингибирование церебральных двигательных центров может происходить при более высоких дозах. Исследования показывают, что поражаются рецепторы допамина и мускариновые рецепторы M1.

Фармакокинетика

Всасывание: Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, и начало действия наступает через 60 минут после приема внутрь, а пик активности наступает через 2-3 часа.

Распределение: тригексифенидил достигает высокой концентрации в головном мозге, чему способствует внутризоменное поглощение.

Метаболизм: тригексифенидил метаболизируется путем гидроксилирования алициклических групп. Энтерогепатическая циркуляция низкая.

Выведение: Предполагаемый период полувыведения у взрослых составляет примерно 5-10 часов, но некоторые исследования предполагают, что период полувыведения составляет до 33 часов.

Применение

Тригексифенидил выпускается в виде таблеток для приема внутрь по 2 мг и 5 мг и в виде раствора по 2 мг / 5 мл. Дозировка тригексифенидила варьируется в зависимости от конкретного человека и определяется эмпирически. Клиницисты должны назначать низкую начальную дозу и постепенно увеличивать дозу, особенно взрослым старше 60 лет. Пациент может принимать препарат перорально до или после еды; это зависит от конкретного пациента; пациенты с чрезмерной ксеростомией (из-за антихолинергического действия тригексифенидила) могут принимать препарат до еды, а те, кто чувствует тошноту или склонен к чрезмерному слюноотделению, могут принимать препарат после еды. Тригексифенидил лучше переносится с пищей в 3 отдельных приема в день. Более высокие дозы, такие как более 10 мг в день, можно разделить на четыре приема в день (по одному при каждом приеме пищи и по одному перед сном).

Врачам следует избегать резкой отмены тригексифенидила у пациентов, проходящих лечение по поводу симптомов паркинсонизма, поскольку это может вызвать резкое обострение существующих симптомов. Кроме того, имеются сообщения о злокачественном нейролептическом синдроме у пациентов, которые резко прекратили лечение.

Идиопатический паркинсонизм

Для начальной терапии симптомов идиопатического паркинсонизма в первый день назначается таблетка тригексифенидила по 1 мг. Затем эта доза может увеличиваться на 2 мг с интервалом примерно в четыре дня, пока общая доза не составит от 6 до 10 мг, вводимых пациенту ежедневно. Окончательная суточная доза определяется врачом в соответствии с тем, что считается оптимальной дозировкой для контроля симптомов. У большинства пациентов наблюдается значительное улучшение симптомов при приеме 6-10 мг в день. Тем не менее, некоторым пациентам, особенно с постэнцефалитической подгруппой, могут потребоваться суточные дозы около 12-15 мг для лечения симптомов.

Согласно рекомендациям Американской академии неврологии, антихолинергические препараты, включая тригексифенидил, следует назначать только при преобладании тремора. Согласно рекомендациям NICE, антихолинергические препараты не следует применять пациентам с преобладающей дискинезией или двигательными колебаниями. В соответствии с рекомендациями Международного общества Паркинсона и двигательных расстройств, антихолинергические препараты клинически используются для молодых пациентов без когнитивных нарушений.

Медикаментозный паркинсонизм

Оптимальная доза и частота приема тригексифенидила, необходимые для контроля экстрапирамидных симптомов обычно используемых препаратов для лечения ЦНС, таких как тиоксантены и фенотиазины, определяются врачом эмпирически. Общая суточная доза составляет от 5 до 15 мг для большинства пациентов, хотя сообщалось о случаях, когда симптомы в достаточной степени контролировались при приеме как минимум 1 мг в день. Поэтому рекомендуется начинать лечение с однократной дозы 1 мг. Если экстрапирамидные проявления не пройдут в течение нескольких часов, может потребоваться увеличение дозы до достижения адекватного контроля симптомов. Адекватный контроль симптомов иногда возможен в более короткие сроки путем кратковременного снижения дозы препарата для лечения ЦНС при назначении тригексифенидила и постепенной корректировки дозы обоих препаратов для достижения желаемого эффекта без появления экстрапирамидных симптомов.

Рекомендации Американской психиатрической ассоциации (APA 2020) предполагают, что пациентов с острой дистонией, вызванной антипсихотической терапией, следует лечить антихолинергическими препаратами, такими как тригексифенидил. Кроме того, APA предлагает при медикаментозно-индуцированном паркинсонизме, вызванном антипсихотической терапией, уменьшить дозу антипсихотического препарата, перейти на другой антипсихотический препарат или проводить лечение антихолинергическими препаратами.

Одновременное применение с леводопой

При одновременном применении обоих этих препаратов может потребоваться снижение обычной дозы как леводопы, так и тригексифенидила. Любая корректировка дозы должна производиться осторожно, в зависимости от уровня контроля симптомов и последующих побочных эффектов. Адекватная дозировка для контроля симптомов с минимальными побочными эффектами обычно составляет от 3 до 6 мг в день, вводимая разделенными дозами.

Применение в конкретной популяции пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени: на этикетке производителя отсутствует информация о корректировке дозы в связи с нарушением функции печени. Используйте с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек: на этикетке производителя отсутствует информация о коррекции дозы при нарушении функции почек. Используйте с осторожностью.

Соображения по поводу беременности: тригексифенидил проникает через плаценту и классифицируется как бывший фактор риска беременности FDA класса C. Сообщалось о выкидыше и молярной беременности. В когорте из 2323 пациенток, получавших антихолинергические препараты, серьезных врожденных нарушений не наблюдалось. Однако в нескольких случаях сообщалось о выкидыше и молярной беременности. Используйте с осторожностью.

Рекомендации по грудному вскармливанию: Длительное применение тригексифенидила может привести к подавлению лактации, но разовая доза вряд ли прервет грудное вскармливание. При длительном применении следует следить за признаками снижения лактации.

Потенциально неподходящее лекарство (PIM): Согласно Американскому гериатрическому обществу (критерии beers), тригексифенидил является PIM для применения у пожилых людей. Пожилые люди имеют повышенный риск антихолинергических побочных эффектов, таких как когнитивные нарушения, спутанность сознания, бред, запор и задержка мочи. Также не рекомендуется управлять экстрапирамидными эффектами, связанными с антипсихотическими препаратами, у пожилых людей. Следовательно, пожилым пациентам следует назначать низкие дозы тригексифенидила и находиться под тщательным наблюдением.

Побочные эффекты

Побочные эффекты тригексифенидила часто рассматриваются как дозозависимые, но обычно со временем уменьшаются по мере развития толерантности и адаптации организма к препарату. Несмотря на все рассмотренные побочные эффекты, тригексифенидил продемонстрировал значительное и последовательное улучшение неврологических дефектов у людей в возрасте от 16 до 86 лет в течение 5-летнего курса. Спутанность сознания и бред часто возникают у пожилых пациентов или пациентов с психическими расстройствами.

Побочные эффекты тригексифенидила в соответствии с системной классификацией органов (SOC) включают, но не ограничиваются:

Воздействие на глаза: мидриаз может проявляться у пациентов со светобоязнью и без нее. Это состояние может привести к ухудшению зрения или спровоцировать узкоугольную глаукому из-за закрытия угла, что повышает внутриглазное давление.

Эффекты на ЦНС: часто сообщалось о побочных эффектах, таких как головная боль, головокружение, сонливость и вертлявость. Беспокойство, нервозность, спутанность сознания и возбуждение возникали у пациентов, получавших более высокие дозы. Тригексифенидил также вызывает эйфорию короткого действия и повышает настроение, поэтому им можно злоупотреблять. Кроме того, были случаи нарушения нормальной архитектуры сна (депрессия быстрого сна). Он также может потенциально снижать судорожный порог, что требует осторожности у людей с эпилепсией или другими судорожными расстройствами. При длительном применении в доклинических исследованиях может развиться болезнь Альцгеймера.

Побочные эффекты со стороны периферической системы: как и при применении других антихолинергических средств, часто наблюдаются нарушение потоотделения, сухость во рту, дискомфорт в животе, тошнота, задержка мочи и запор (для длительного применения пациентам требуется наблюдение). У некоторых пациентов также развивается тахикардия. Хотя аллергические реакции встречаются нечасто, они могут возникать при применении тригексифенидила. Также возможны смертельная гипертермия и тяжелый ангидроз, и именно поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при использовании препарата во время физических нагрузок или в чрезвычайно жаркую погоду.

Переносимость: при длительном применении препарата может развиться толерантность, и может потребоваться коррекция дозы.

Лекарственное взаимодействие: Хлорид калия противопоказан пациентам с недостаточным опорожнением желудка. Антихолинергические средства ухудшают подвижность и увеличивают время контакта хлорида калия со слизистой оболочкой желудка, что приводит к гастриту, пептической язве и повышенному риску кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Сообщалось о сильном головокружении у пациентов, получавших ривароксабан и тригексифенидил. Механизм неизвестен; используйте его с осторожностью.

Противопоказания

Согласно маркировке производителя, тригексифенидил противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к препарату (тригексифенидил) или любым ингредиентам лекарственной формы. Он также противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой, поскольку обладает антихолинергической активностью, которая может вызвать мидриаз, дальнейшее сужение угла хрусталика, повышение ВГД и ухудшение состояния.

Мониторинг

Тригексифенидил не является строго противопоказанным для пациентов с заболеваниями печени, почек или сердца, но рекомендуется внимательно наблюдать за этими пациентами при использовании препарата. Кроме того, пациентам с гипертонией также следует контролировать свое кровяное давление на протяжении всего курса терапии.

Некоторым пациентам может потребоваться бессрочное применение тригексифенидила, и поскольку он обладает свойствами, сходными с атропином, необходимо осуществлять постоянное и долгосрочное наблюдение для предотвращения аллергических и других нежелательных реакций. Из-за парасимпатической активности тригексифенидила его следует применять с осторожностью и тщательно контролировать у пациентов с обструктивными заболеваниями мочеполовой системы или желудочно-кишечного тракта, глаукомой и у пожилых мужчин с гипертрофией предстательной железы. У пациентов пожилого возраста, особенно старше 60 лет, обычно развивается повышенная чувствительность к этим типам препаратов и требуется строгое регулирование их дозировки.

Токсичность

Известно, что тригексифенидил, как и некоторые другие противопаркинсонические препараты, вызывает злоупотребление. Сообщалось о злоупотреблении в основном пациентами с хронической шизофренией и лицами, злоупотребляющими другими психоактивными веществами, причем первые реже злоупотребляли другими веществами. Недавний систематический обзор, опубликованный в 2022 году, выявляет тревожную тенденцию неправильного использования тригексифенидила. Бензгексол/тригексифенидил (THP) является наиболее злоупотребляемым антихолинергическим препаратом. Его часто сочетают с бензодиазепинами, алкоголем, каннабисом, амфетаминами, опиоидами, ЛСД, ПХФ, никотином и кокаином.

Токсичность тригексифенидила напоминает интоксикацию атропином (антимускариновые эффекты) с ксеростомией, ангидрозом, мидриазом, тошнотой / рвотой, тахикардией, гиперпирексией, снижением опорожнения кишечника и мочевого пузыря, сыпью и гипертермией, которые обычно сопровождают чрезмерные дозы. Симптомы со стороны ЦНС, наблюдаемые при передозировке, включают спутанность сознания, беспокойство, возбуждение, нарушение координации, параноидные и психотические реакции, бред и галлюцинации. Имеются сообщения о угнетении ЦНС, приводящем к коме, дыхательной и кровеносной недостаточности и смерти в случаях тяжелой передозировки. Если передозировка не получает своевременного лечения, это может привести к летальному исходу, особенно у маленьких детей.

Лечение передозировок всегда благоприятное; немедленно установите адекватную проходимость дыхательных путей. Физостигмин является специфическим антагонистом, который действует центрально и периферически, противодействуя антимускариновым эффектам. Судороги и гиперактивность требуют лечения диазепамом, но с осторожностью, поскольку может усугубиться риск угнетения ЦНС. При ацидозе и гипоксии следует проводить соответствующую терапию. При аритмиях не следует применять антиаритмические препараты. Атонический мочевой пузырь и кишечник поддаются лечению карбахолом.

Помочь Вам готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!