Психические нарушения (умственная отсталость) при синдроме хрупкой Х-хромосомы (при синдроме Мартина-Белла)

Синдром хрупкой Х-хромосомы (СХИ), также называемый синдромом Мартина-Белла, представляет собой генетическое заболевание. Синдром СХИ является наиболее распространенной наследственной причиной умственной отсталости от легкой до тяжелой степени и наиболее распространенной моногенной причиной расстройства аутистического спектра (РАС). Физические особенности включают длинное и узкое лицо с выступающей челюстью, гибкие пальцы, большие уши и увеличенные яички у мужчин. Эти особенности обычно становятся более очевидными у детей старшего возраста. Примерно у трети этих детей с раннего возраста наблюдаются признаки аутизма и задержка речи. Гиперактивность и судороги являются обычным явлением. От этого заболевания нет лекарства, но ранняя диагностика и вмешательство могут улучшить прогноз и качество жизни пациенток и их семей и помочь им в будущих беременностях.

Распространенность

Синдром хрупкой Х-хромосомы встречается примерно у 1 из 4000 мужчин и 1 из 8000 женщин. Точная частота, однако, неизвестна. По оценкам, частота носительства среди женщин достигает 1 случая из 130-250, а частота носителей среди мужчин составляет примерно 1 случай из 250-800. Однако важно отметить, что частота носительства может сильно варьироваться в зависимости от интересующей популяции, при этом в конкретных районах наблюдается значительно более высокая или более низкая распространенность заболевания.

Патофизиология (биологические механизмы)

СХИ косвенно является результатом экспансии триплетного повтора цитозин-гуанин-гуанин (CGG) в гене Fragile X mental retardation one (FMR1), расположенного на Х-хромосоме. Это расширение CGG подавляет экспрессию FMR1, что приводит к отмене или значительному снижению экспрессии белка умственной отсталости fragile X (FMRP) FMRP является "главным регулятором" и необходим для развития нейронных связей (синапсов) и некоторых функций яичников, а недостаток FMRP является прямой причиной СХИ. Без FMRP наблюдается повышенное возбуждение нейронов и сниженная активность ГАМК, что помогает объяснить многие симптомы СХИ, включая судороги.

Тестирование на наличие носителей PM (с помощью ДНК-теста на FMR1) позволяет проводить генетические консультации. Пренатальное тестирование на СХИ — это вариант, который часто предоставляется женщинам с премутацией или полной мутацией. Расширенные триплеты CGG в 5’-нетранслируемой области FMR1 гиперметилированы, что приводит к снижению экспрессии FMRP. Следовательно, статус метилирования триплетов CGG является ключевым фактором для классификации синдрома хрупкого Х-хромосомы; другими словами, чем больше степень метилирования, тем больше дефицит FMRP. Белок FMRP экспрессируется по всему организму, особенно повышенная концентрация в головном мозге и яичках. Поражаются многочисленные структуры головного мозга, включая уменьшение размера и объемов мозжечка, гипоплазию червеобразного отростка мозжечка, увеличение хвостатого отростка и снижение активности в других областях мозга.

Диагностика синдрома хрупкого Х-хромосомы

При рождении у новорожденных с СХИ часто не наблюдается клинических признаков СХИ, при этом большинство параметров (например, окружность головы, вес и рост) находятся в пределах нормы. При синдроме СХИ в раннем детстве физические особенности и особенности развития становятся более очевидными, включая задержки в развитии, психомоторные задержки, интеллектуальные нарушения и вытянутое лицо с выступающими ушами, и плоскостопие. Часто возникает значительная задержка в постановке диагноза, учитывая, что клинические признаки часто становятся очевидными только в более позднем детском возрасте, при этом средний возраст постановки диагноза составляет 32 месяца жизни. Эта задержка означает, что семьи часто заводят новых беременностей и детей, не осознавая высокой вероятности появления других детей с таким же синдромом.

Развитие пубертатного макроорхизма у мужчин является отличительной чертой мужского СХИ. Часто присутствуют частые приступы среднего отита и синусита. Средний отит может вызывать кондуктивные проблемы со слухом, что еще больше способствует задержкам в развитии. Возникают задержки в развитии рецептивных и экспрессивных языковых навыков, с более заметной задержкой в развитии экспрессивных языковых навыков. По оценкам, от 30% до 60% людей с СХИ страдают аутизмом. У самцов с полной мутацией будет полная пенетрантность и, вероятно, проявятся симптомы СХИ, в то время как у самок с полной мутацией пенетрантность составит около 50% с симптомами от легкой до тяжелой степени. Степень умственной отсталости у мужчин с полной мутацией часто от умеренной до тяжелой, со средним IQ 40. Синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) присутствует у значительного большинства (80%) затронутых лиц, наряду с обсессивно-компульсивным поведением, повышенной эмоциональной лабильностью и агрессивным поведением.

Признаки включают

• Вытянутое лицо с длинными глазными щелями, а также широким желобком;
• Выпуклый лоб и оттопыренные уши с мягкими хрящами;
• Высокий свод неба и скученность зубов;
• Косоглазие, аномалии рефракции;
• Плоская язва;
• Паховая грыжа;
• Гиперразгибаемые суставы пальцев и большие пальцыl;
• Макроорхизм в постпубертатном периоде;
• Гипотония;
• Кусание, взмахи руками, плохой зрительный контакт, языковые нарушения от беспорядочной речи до полного отсутствия речи в зависимости от тяжести фенотипа;
• Умственная отсталость от умеренной до глубокой;
• У некоторых есть фенотип синдрома Прадера–Вилли (PWS) с ожирением, гиперфагией и гипогонадизмом, но отсутствуют характерные гипотония и проблемы с питанием в младенчестве;
• Хронический средний отит;
• Судороги.

Премутация

У многих с премутацией (55-200 CGG-повторов) диагноз не установлен, но исследования показали, что у мужчин с премутацией выше вероятность задержек в развитии, судорог и других связанных с ними проблем. Люди с премутацией также подвержены риску развития синдрома тремора / атаксии, связанного с хрупкой Икс (FXTAS), который проявляется тремором и атаксией на шестом десятилетии жизни. Женщины с премутацией подвергаются риску развития первичной недостаточности яичников. Кроме того, чем больше число CGG-повторов у самки с премутацией, тем больше вероятность распространения полной мутации у потомства мужского пола.

Оценка

Тестирование на хрупкую Х-хромосомы должно учитываться при дифференциальной диагностике любого человека с нарушениями интеллекта, замедленным развитием или аутизмом неизвестной этиологии. Кроме того, все лица старше 50 лет, страдающие атаксией и тремором, или женщины с преждевременной недостаточностью яичников, также должны пройти тестирование на наличие предвестника. В настоящее время для диагностики СХИ используется молекулярная генетика, а не цитогенетика. Количество CGG-повторов измеряется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и статуса метилирования с помощью саузерн-блот-анализа. Измерение количества CGG-повторов на Х-хромосоме позволяет точно оценить риск СХИ и предоставляет информацию, относящуюся к семьям с СХИ, относительно репродуктивных возможностей. Стоит отметить, что тестирование только на количество CGG-повторов не выявит менее 1% СХИ, вызванных миссенс-мутациями или делециями FMR1. Как секвенирование гена FMR1, так и прямое измерение уровня белка FMRP было бы полезно для выявления потенциальных причин СХИ, “не связанных с GGG повторами”.

Пренатальное тестирование на СХИ может быть выполнено с помощью ПЦР с использованием ДНК из ворсинок хориона или амниоцитов. Пренатальное выявление СХИ может способствовать раннему вмешательству и помочь в принятии решений по планированию семьи. Из-за его сложного способа наследования и долгосрочных последствий для здоровья генетическое консультирование особенно важно.

Люди с синдромом СХИ нуждаются в обследовании у генетика и специалиста по развитию нервной системы, такого как педиатр, занимающийся вопросами развития нервной системы. Специалисты по трудотерапии, логопедии и поведенческой терапии необходимы для устранения специфических различий в развитии. Ранний доступ к этим специалистам необходим для достижения лучшего результата. Психиатрическая оценка может быть полезна при наличии симптомов расстройств настроения, самоповреждающего поведения, депрессии или специфических фобий, о которых чаще всего сообщалось при синдроме хрупкого Икс

Матери пациентов, у которых был диагностирован СХИ, также должны пройти обследование, поскольку в подавляющем большинстве случаев мать является носительницей полной мутации или премутации. Эта оценка важна для будущих беременностей, а также для будущего здоровья матери из-за последствий премутации (как описано выше).

Лечение умственной отсталости при синдроме хрупкой Х-хромосомы

От синдрома Мартина-Белла нет лекарства. Лечение включает логопедическую терапию, поведенческую терапию, сенсорную интеграцию, трудотерапию и специальное образование. Особенно важно раннее вмешательство. Лицам с СХИ в их семьях следует рассмотреть возможность генетического консультирования, чтобы оценить вероятность рождения ребенка, страдающего этим заболеванием. Во многих случаях формальный диагноз аутизма, СДВГ и других состояний, связанных с СХИ, часто приводит к более своевременному доступу к услугам, и, таким образом, оценка пациента на предмет этих сопутствующих состояний должна быть приоритетом.

Лекарства, используемые для симптоматического лечения, направлены на минимизацию некоторых проблем с поведением и психическим здоровьем, связанных с СХИ. Стимуляторы могут воздействовать на гиперактивность, импульсивность и проблемы с вниманием. Антидепрессанты могут лечить тревогу, обсессивно-компульсивное поведение и расстройства настроения, а нейролептики — это вариант, если присутствует самоповреждающее или агрессивное поведение. Противосудорожные препараты помогают контролировать приступы. Было продемонстрировано, что особенно полезны препараты, нацеленные на mGluR5 (метаботропные глутаматные рецепторы), связанные с синаптической пластичностью. Побочные эффекты, характерные для популяции СХИ, могут возникать при применении большинства из перечисленных выше препаратов. Поэтому лечение лучше всего проводить, будучи знакомым практикующим врачом как с конкретным препаратом, так и с группой СХИ.

Кроме того, важно оказывать помощь и поддержку лицам, осуществляющим уход, поскольку они несут значительное личное и экономическое бремя. Значительная часть лиц, осуществляющих уход, получили травмы, им требовалось больше выходных на работе, им требовалась дополнительная оплачиваемая помощь по дому, и они страдали от депрессии, стресса и беспокойства.

Понимание молекулярных механизмов СХИ может дать ценную информацию о потенциальных методах лечения. Как упоминалось выше, СХИ связан с повышенной активацией путей ERK и mTORC1, которые оба ингибируются метформином, препаратом, широко используемым для лечения диабета 2 типа. Многообещающие поведенческие и биохимические результаты на животной модели СХИ (мыши с нокаутом FMR1) позволяют предположить, что метформин может быть потенциальной терапией СХИ, и планируется последующее клиническое испытание.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальные диагнозы, которые следует учитывать при подозрении на синдром хрупкой Икс, включают:

• Синдром Сотоса;
• Синдром Прадера-Вилли;
• Синдром Клайнфелтера;
• Синдром Ретта;
• Трисомия 21.

Прогноз

Большинство родителей сообщают, что качество жизни при синдроме хрупкой Икс хорошее, с самыми низкими показателями качества жизни в когнитивном функционировании. Прогноз зависит от степени и тяжести сопутствующих заболеваний, варьирующихся от легкой до тяжелой. Наличие аутизма, в частности, представляет проблему для долгосрочного качества жизни и способности функционировать независимо. Важно отметить, что, хотя данных, в частности, по синдрому хрупкой Икс, очень мало, известно, что у пациентов с нарушениями интеллекта уровень смертности выше, чем у населения в целом.

Помочь Вам готовы более 50 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!