Тразодон (Триттико, Азона)
Тразодон доступен во многих странах мира в различных составах, включая таблетки с немедленным высвобождением (IR), таблетки с пролонгированным высвобождением и, в некоторых странах, даже в виде пероральных капель и раствора для инъекций.
Недавно была разработана новая рецептура тразодона с пролонгированным высвобождением один раз в день (таблетки, разделяемые пополам по 150 и 300 мг). Эта запатентованная технология доставки способна контролировать высвобождение тразодона в течение 24 часов и была разработана в попытке повысить приверженность пациента к терапии без потери эффективности и улучшить переносимость, избегая ранних высоких пиков концентрации в плазме, наблюдаемых при использовании обычных ИК-препаратов. Тразадон пролонгированного высвобождения был одобрен в США в начале 2010 года для лечения пациентов с депрессией и проходит процедуру одобрения во многих европейских странах .
Благодаря сочетанному антагонизму серотонинергических рецепторов и ингибированию обратного захвата серотонина (АИОЗС), тразодон также продемонстрировал уникальную терапевтическую гибкость, что привело к его потенциальному применению при широком спектре сопутствующих заболеваний, связанных с депрессии, а также при не по назначению показаниях, включая бессонницу, тревогу, деменцию, болезнь Альцгеймера, злоупотребление психоактивными веществами, шизофрению, булимию и фибромиалгия.
В PubMed / MEDLINE был проведен поиск литературы с использованием следующих ключевых слов: "тразодон" и "основное депрессивное расстройство" в качестве свободного текста. Поиск был ограничен полностью опубликованными рандомизированными контролируемыми исследованиями, только на английском языке. Каждая статья была оценена на предмет актуальности, и были включены только статьи, опубликованные после 1981 года (дата утверждения в США). Были проведены отдельные поиски применения тразодона при других показаниях, включая бессонницу и беспокойство. Опять же, были включены только полностью опубликованные рандомизированные контролируемые исследования.
Механизмы действия и фармакологические свойства тразодона
Тразодон является производным триазолопиридина. Хотя его фармакологическое действие на людей до конца не изучено, считается, что тразодон обладает более чем одним механизмом терапевтического действия, что делает его многофункциональным препаратом .
Тразодон: антидепрессант, антагонист, ингибитор обратного захвата серотонина (АИОЗС)
Тразодон является первым антидепрессантом с двойным механизмом действия, включающим ингибирование транспортера серотонина (SERT) и антагонизм рецепторов серотонина 2 типа (5-НТ 2) (как 5-НТ2А, так и 5-НТ2С рецепторов). Доклинические данные свидетельствуют о том, что антидепрессивная активность СИОЗС и СИОЗСН, скорее всего, обусловлена блокадой серотонина, в результате чего серотонин оказывает свое агонистическое действие на 5-НТ1А рецептор ,. Однако этот агонистический эффект серотонина также воздействует на другие подтипы серотониновых рецепторов, такие как рецепторы 5-НТ2А и 5-НТ2С, которые, как считается, ответственны за побочные эффекты, часто связанные с терапией СИОЗС и SNRI, включая бессонницу, сексуальную дисфункцию и беспокойство. В отличие от СИОЗС и СИОЗСН, антагонистов/ингибиторов обратного захвата серотонина (АИОЗС)), такие как тразодон, обеспечивают одновременное ингибирование SERT и антагонизма рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2С, что позволяет избежать проблем с переносимостью, часто связанных со стимуляцией 5-НТ 2А/2С. Кроме того, были предположения, что одновременный антагонизм 5-НТ2А / 2С и ингибирование серотонина могут оказывать синергический эффект, который усиливает антидепрессивную активность SARIs и может улучшить переносимость лечения.
Более того, тразодон проявляет антагонистические свойства в отношении α1- и α 2-адренорецепторов и гистаминовых Н1 рецепторов с минимальными антихолинергическими эффектами. Также хорошо известно, что в низких дозах (25-100 мг) тразодон обладает терапевтической активностью в качестве снотворного. Известно, что действие нескольких нейромедиаторных систем, включая серотонин, норадреналин, дофамин, ацетилхолин и гистамин, вовлечено в механизм возбуждения. Таким образом, возбуждение может быть эффективно нарушено, а сон индуцирован путем ингибирования нескольких из этих нейромедиаторных систем. Эффективность тразодона в этом отношении может быть объяснена его способностью ингибировать Н1 рецепторы, а вызывающий сон эффект блокады Н1 рецепторов может быть усилен одновременным антагонизмом 5-НТ2A и α-адренергических рецепторов .
Дозировка и способ применения
Согласно соответствующему сводному описанию характеристик препарата тразодон, терапию следует начинать с вечернего приема (начальная доза 75-150 мг перед сном). Впоследствии дозу можно увеличивать каждые 3 дня до 300 мг / сут, вводить повторными дозами после еды (тразодон IR), два раза в день (тразодон пролонгированного высвобождения) или один раз в день, предпочтительно перед сном. У госпитализированных пациентов доза может быть дополнительно увеличена до 600 мг / сут при повторных приемах. Для пожилых пациентов начальную дозу следует снизить до 100 мг / сут.
Препараты с пролонгированным высвобождением
В 1980-х годах была разработана таблетированная форма тразодона с пролонгированным высвобождением (Roussel Laboratories Ltd., Гилфорд, Великобритания) [таблетки по 75 и 150 мг] для ограничения ранних и относительно высоких пиковых концентраций препарата в плазме, которые наблюдаются при применении таблеток IR. Эта высокая пиковая концентрация в плазме может быть связана с возникновением побочных эффектов, таких как сонливость или гипотензия, особенно в течение первой недели лечения. Эти побочные эффекты могут ограничивать переносимость лечения и его соблюдение, тем самым ограничивая использование терапевтической дозы (до 300 мг / сут) у пациентов с депрессией..
Как сообщается в SPC, после однократного приема внутрь 100 мг тразодона быстрого высвобождения достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (max) 1,2 мкг / мл, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови (t max) составляет 1 час . При длительном высвобождении тразодона после однократного приема внутрь 75 мг достигается максимальная концентрация около 0,7 мкг /мл при максимальной длительности 4 ч. После однократного приема внутрь 150 мг тразодона пролонгированного высвобождения max C составляет около 1,2 мкг / мл, а max - через 4 ч после приема. Период полувыведения составляет приблизительно 12 ч.
Период полувыведения тразодона IR относительно короткий (6,6 ч после однократного приема в дозе 100 мг), поэтому часто используются повторные ежедневные введения для достижения достаточного уровня дозы для пациентов с депрессией, но такой режим дозирования может быть неудобным и может привести к пропущенным дозам и снижению соблюдения.
Совсем недавно была разработана новая рецептура тразодона с пролонгированным высвобождением один раз в день с целью дальнейшего повышения приверженности лечению в терапевтических дозах и снижения пиковой концентрации в плазме и частоты дозирования по сравнению с традиционной рецептурой быстрого высвобождения .Тразодон пронгированного высвобождения был разработан в двух дозировках (таблетки scored по 150 и 300 мг), чтобы обеспечить надлежащее титрование, начиная со 150 мг / сут, с шагом 75 мг каждые 3 дня.
Эффективность и переносимость тразодона при депрессии
Несколько прямых исследований продемонстрировали сопоставимую эффективность тразодона с другими классами лекарств, включая ТЦА (амитриптилин и имипрамин), СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам и эсциталопрам), СИОЗСН (венлафаксин и миртазапин) и ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (бупропион).) . Рандомизированные контролируемые клинические испытания тразодона у людей немолодого возраста с депрессией, опубликованные с 1981 года
Тразодон в сравнении с трициклическими антидепрессантами (ТЦА)
В ряде сравнительных испытаний, проведенных в 1980-х годах, краткосрочная терапия (4-6 недель) тразодоном (100-400 мг) оказалась сопоставимой по эффективности с ТЦА, такими как амитриптилин и имипрамин. Раннее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пожилых пациентов с униполярной депрессией продемонстрировало, что терапевтическая эффективность тразодона была выше плацебо и сравнима с имипрамином после 4 недель лечения . Двойное слепое рандомизированное исследование применения тразодона у пожилых пациентов с тяжелой депрессией сообщило о значительном улучшении показателей по общей шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) и шкале гериатрической депрессии (GDS), которые были аналогичны результатам, наблюдаемым у пациентов, получавших амитриптилин и миансерин . Кроме того, показатели HAM-D и по визуально-аналоговой шкале (VAS) были сходными между тразодоном и амитриптилином в исследовании пожилых пациентов с депрессией .
Тразодон в сравнении с антидепрессантами второго поколения
Было проведено несколько прямых испытаний тразодона (диапазон доз 150-450 мг) и антидепрессантов второго поколения у пациентов с депрессией. Анализ прямых испытаний, сравнивающих различные антидепрессанты второго поколения, показал, что относительная польза с точки зрения ответа была сопоставима между тразодоном и другими антидепрессантами второго поколения, включая СИОЗС, СИОЗСН и бупропион .
Небольшое исследование (n = 27), сравнивающее антидепрессивную эффективность и безопасность тразодона и СИОЗС-флуоксетина у пожилых пациентов с депрессией, сообщило о сходных улучшениях показателей HAM-D после 6 недель лечения. Значительное улучшение показателей по шкале HAM-D по сравнению с исходным уровнем также наблюдалось при применении тразодона IR (диапазон доз 50-400 мг / сут) и флуоксетина (диапазон доз 20-40 мг / сут) в более крупном рандомизированном двойном слепом исследовании (n = 126) амбулаторных пациентов с депрессией - эти улучшения клинической эффективности были сходными в двух группах лечения, но показатели нарушений сна по шкале HAM—D значительно улучшились в группе тразодона, чем в группе флуоксетина (-2,7 против 1,6; р = 0,001).
Совсем недавно в двух аналогичных европейских многоцентровых двойных слепых рандомизированных исследованиях сравнивали препарат тразодона пролонгированного действия два раза в день с пароксетином и сертралином [ у пациентов с депрессией. Эффективность оценивалась путем измерения изменений от исходного уровня по шкале оценки депрессии HAM-D, Монтгомери Осберга (MADRS) и клиническим показателям тяжести общего впечатления (CGI-S) после 6 недель лечения. Результаты этих двух исследований показали, что тразодон пролонгированного высвобождения был столь же эффективен, как пароксетин и сертралин, в уменьшении симптомов депрессии и содействии ремиссии; тразодон также может иметь преимущества для пациентов с большой депрессией, которые испытывают трудности со сном или демонстрируют распространенные нарушения сна.
Эффективность венлафаксина СИОЗСН сравнивали с эффективностью тразодона в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 225 пациентов с депрессией. В целом, как тразодон (диапазон доз 150-400 мг / сут после фазы титрования), так и венлафаксин (диапазон доз 75-200 мг / сут) были значительно более эффективными, чем плацебо, согласно изменениям в показателях HAM-D. Однако тразодон был связан с большим улучшением фактора нарушения сна, связанного с HAM-D, чем венлафаксин, тогда как большее улучшение факторов когнитивных нарушений и задержки развития наблюдалось при применении венлафаксина.
В отличие от этих результатов, двойное слепое рандомизированное исследование пациентов с депрессией средней и тяжелой степени продемонстрировало, что прием миртазапина и СИОЗСН был связан с большим улучшением показателей HAM-D по сравнению с тразодоном после 6 недель лечения.
Тразодон сравнивали с ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина бупропионом в двойном слепом рандомизированном исследовании амбулаторных пациентов с депрессией средней и тяжелой степени . Через 6 недель общая эффективность по показателям HAM-D и CGI-S была одинаковой в группах, получавших тразодон IR и бупропион. Однако улучшения показателей HAM-D и CGI-S на 7-й день были значительно выше при применении тразодона по сравнению с бупропионом из-за благоприятного воздействия тразодона на сон. В конце лечения считалось, что 46 % и 58 % пациентов значительно / очень сильно улучшились в группах тразодона и бупропиона соответственно.
Препараты тразодона с пролонгированным высвобождением
Препарат с пролонгированным высвобождением (Roussel Laboratories Ltd.) сравнивали со стандартным тразодоном IR в двойном слепом рандомизированном исследовании 347 пациентов общей практики с MDD. После 6 недель лечения (150 мг / сут перед сном для обеих групп лечения) в обеих группах лечения наблюдались значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем общей тяжести, общего улучшения и показателей HAM-D. Разница в этих улучшениях не была статистически значимой между тразодоном пролонгированного действия и тразодоном IR, но небольшие различия в показателях эффективности лечения были в пользу пациентов, получавших тразодон пролонгированного действия. Безопасность, переносимость и соответствие существенно не различались между двумя группами лечения, демонстрируя, что новая рецептура была эффективной и безопасной.
Эффективность и безопасность тразодона с пролонгированным высвобождением оценивали в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 412 пациентов с MDD (курс лечения 6 недель, диапазон доз от 150 до 375 мг / сут). Средняя максимальная суточная доза тразодона, введенная во время исследования, составила 310 мг. Улучшение показателей HAM-D было значительно больше при приеме тразодона, чем при приеме плацебо — эта разница была статистически значимой уже после первой недели лечения и сохранялась на протяжении всего исследования. Более того, был отмечен более высокий процент респондентов HAMD-17 и большее снижение отклонений от исходного уровня по шкале подавленного настроения HAMD-17, CGI-S и суммарному баллу MADRS. В группе HAM-D наибольшее улучшение наблюдалось при бессоннице, чувстве вины и подавленном настроении, в то время как в группе MADR наибольшее улучшение наблюдалось при снижении сна, внутреннем напряжении, сообщениях о грусти и мыслях о самоубийстве. Примечательно, что антидепрессивная эффективность тразодона не зависела от исходной тяжести бессонницы и улучшения состояния при бессоннице. Тразодон также хорошо переносился; наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль и сонливость. Серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, или клинически значимых ЭКГ или лабораторных отклонений не было. Эти результаты свидетельствуют о том, что препарат тразодона пролонгированного действия, принимаемый один раз в день - может быть эффективным вариантом монотерапии у пациентов с МДД, при назначении в соответствующей терапевтической дозе (до 375 мг / сут).
Тразодон в особых группах пациентов
Тразодон прошел исследование для лечения депрессии у различных групп пациентов, включая пожилых, педиатрических пациентов и пациентов с почечной недостаточностью.
У пожилых пациентов с депрессией сообщалось о сопоставимой эффективности тразодона и амитриптилина ТЦА. В двух двойных слепых рандомизированных исследованиях, сравнивающих тразодон и СИОЗС-флуоксетин, также сообщалось о сходной эффективности антидепрессантов между двумя исследуемыми методами лечения. Кроме того, флуоксетин был связан с более высокой частотой активирующих побочных эффектов (возбуждение, тревога, нервозность, бессонница) по сравнению с тразодоном. Напротив, о седативных эффектах чаще сообщалось при терапии тразодоном, чем флуоксетином.
Тразодон пролонгированного высвобождения (Roussel Laboratories Ltd.) был оценен у пожилых пациентов с депрессией. После 4 недель лечения как препараты тразодона с контролируемым высвобождением, так и обычные препараты (оба назначались на ночь в виде разовых суточных доз, начиная со 100 мг и увеличиваемых до 200 мг / сут в зависимости от переносимости) были схожи по эффективности, что измерялось изменениями от исходного уровня по шкале HAM-D и глобальной оценке тяжести депрессии. В течение первой недели лечения сообщалось о меньшем количестве побочных эффектов у пациентов, получавших препарат с контролируемым высвобождением.
Пациенты часто испытывают свой первый эпизод депрессии в раннем детстве, до наступления половой зрелости или подросткового возраста . На сегодняшний день нет данных об использовании тразодона у детей и подростков с депрессией. В небольшом открытом исследовании десяти детей с хроническим тиком и синдромом Туретта было показано, что комбинация галоперидола и тразодона эффективно улучшает клинические симптомы. В конце исследования оценка по Йельской глобальной шкале тяжести тика была значительно снижена по сравнению с исходным уровнем, и о побочных эффектах не сообщалось. Однако следует отметить, что тразодон не рекомендуется применять детям младше 18 лет.
Тразодон интенсивно метаболизируется в печени, но эффекты тразодона у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью недостаточно изучены. Раннее исследование, проведенное в конце 1970-х годов, оценивало эффекты 12-дневного лечения тразодоном (75 мг) у пациентов со смешанными неврозами и нормальной или нарушенной функцией почек. Хотя у пациентов с нарушением функции почек наблюдались более высокие концентрации тразодона в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, эти различия не были статистически значимыми. В результате авторы пришли к выводу, что нарушение функции почек не является противопоказанием к лечению низкими дозами тразодона. Сообщалось о недавнем случае тяжелой печеночной токсичности, приводящей к молниеносной печеночной недостаточности, после лечения венлафаксином и тразодоном в течение 4 месяцев.
Учитывая имеющиеся данные о применении тразодона у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, маркировка препарата тразодон рекомендует тщательное дозирование и регулярный мониторинг у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в случаях тяжелой печеночной недостаточности и тяжелой почечной недостаточности (обычно при легкой или умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется).
Переносимость тразодона
Тразодон, как правило, хорошо переносится при лечении депрессии, при этом наиболее распространенными побочными эффектами являются сонливость (снотворное / седативное действие), головная боль, головокружение и сухость во рту .
Сонливость является наиболее распространенным побочным эффектом тразодона, частота которого у пациентов с депрессией колеблется от 5,6% до 22,5% (последняя оценка приведена на рисунке).
Тразодон обладает минимальной антихолинергической активностью. Однако повышенный риск ортостатической гипотензии может быть связан с приемом тразодона, особенно у пожилых пациентов или пациентов с ранее существовавшими заболеваниями сердца. Этот эффект, обусловленный блокадой адренергических α 1-рецепторов, является временным и связан с концентрацией препарата в плазме.
При токсических концентрациях в плазме крови тразодон может быть связан с удлинением скорректированного интервала QT (QTc) и пируэтной тахикардии. Даже при применении терапевтических доз в клинических и доклинических исследованиях сообщалось о нескольких случаях угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковую тахикардии. Данные свидетельствуют о том, что удлинение интервала QT связано с взаимодействием тразодона с калиевыми каналами hERG . Следует избегать одновременного применения тразодона с препаратами, которые, как известно, оказывают сердечную токсичность или удлиняют интервал QT, поскольку это может увеличить риск желудочковых аритмий, включая аритмию торса де пуант.
Тразодон также может быть связан с редкими случаями приапизма. По этой причине тразодон следует с осторожностью назначать мужчинам с состояниями, которые могут предрасполагать их к приапизму (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия, дисфункции вегетативной нервной системы и состояния гиперкоагуляции), или мужчинам с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).
Сообщалось о лекарственном взаимодействии с ингибиторами фермента цитохрома Р450 (CYP) 3A4, такими как эритромицин, кетоконазол и ритонавир, что приводило к повышению концентрации тразодона в плазме крови; и наоборот, карбамазепин может снижать концентрацию тразодона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с другими антидепрессантами, такими как ТЦА, МАО или флуоксетин, из-за риска развития серотонинового синдрома и сердечно-сосудистых побочных эффектов. Взаимодействие между тразодоном, циталопрамом и флуоксетином было изучено у 97 пациентов с депрессивным синдромом в течение 1 года. Результаты показали, что применение циталопрама и флуоксетина в комбинации с тразодоном не оказывало существенного влияния на концентрацию тразодона в сыворотке крови, и в ходе исследования не сообщалось о случаях головной боли, дневного седативного эффекта, усталости или серотонинового синдрома.
Антидепрессанты повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых взрослых по сравнению с плацебо в краткосрочных исследованиях MDD и других психических расстройств. Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии тразодоном или вскоре после прекращения лечения