В 1952 году французские психиатры во главе с Жаном Делеем сообщили о терапевтическом (антипсихотическом) эффекте производного фенотиазина, хлорпромазина. Дата выхода этой статьи широко признана как знаменующая введение антипсихотических препаратов в психиатрию.
Другим важным годом в истории этих препаратов является 1957 год, когда бельгийскими психиатрами был описан антипсихотический эффект галоперидола, производного бутирофенона. Другой знаменательной датой может быть 1963 год, когда шведские фармакологи предположили, что фармакологический механизм хлорпромазина и галоперидола связан с их воздействием на дофаминергическую систему мозга.
После хлорпромазина многие алифатические и пиперазиновые производные фенотиазина, обладающие антипсихотической активностью, поступили на психиатрическое лечение, включая, например, флуфеназин, являющийся первым препаратом длительного действия для инъекций (LAI). На основе структурного сходства с фенотиазинами производные тиоксантена также были инициированы в качестве группы нейролептиков. Некоторые из последних, а именно клопентиксол и флупентиксол, были одними из самых популярных нейролептиков LAI в Европе. Помимо фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона, следует упомянуть антипсихотические препараты бензамидной структуры, первым из которых является сульпирид, введенный в 1968 году.
1.1. Антипсихотические препараты первого поколения
Перечисленные выше лекарства традиционно рассматриваются как относящиеся к первому поколению антипсихотических препаратов (ТАП). Их основной механизм действия, как предположили Карлссон и Линдквист в отношении хлорпромазина и галоперидола, связан с их влиянием на дофаминергическую систему мозга. Спустя почти 60 лет после этой публикации можно утверждать, что подобный механизм присущ всем антипсихотическим препаратам, используемым на сегодняшний день. Некоторые из нейролептиков первого поколения (например, галоперидол и сульпирид) можно рассматривать как относительно “чистые” дофаминергические блокаторы, тогда как многие другие также оказывают определенное воздействие на адренергические, мускаринергические и гистаминергические рецепторы.
Дофаминергическая концепция антипсихотического действия претерпела в последующие годы постепенное уточнение. В 1966 году ван Россум выдвинул гипотезу о том, что механизм действия антипсихотических препаратов обусловлен блокадой дофаминергических рецепторов. Десятилетие спустя Seeman и соавт. продемонстрировали, что основными дофаминовыми рецепторами, участвующими в антипсихотической активности, являются рецепторы D2. В последнее десятилетие подтверждение связи между дофаминергическим рецептором D2 и психозом (шизофренией) было также получено в результате крупного молекулярно-генетического исследования, в котором ген рецептора D2 был одним из 108 генетических локусов, ассоциированных с шизофренией.
1.2. Антипсихотические препараты второго поколения
Так называемые нейролептики второго поколения, или атипичные нейролептики (ААП), за исключением клозапина, были в основном введены в 1990-х годах. Фармакологическое различие между антипсихотиками второго и первого поколения может заключаться в том, что первые, помимо дофаминергической блокады, также оказывают значительное влияние на другие нейромедиаторные системы, главным образом серотонинергическую (5-НТ). С клинической точки зрения предполагается, что антипсихотические препараты второго поколения вызывают меньше двигательных побочных эффектов и обладают более широким спектром терапевтической активности при шизофрении, воздействуя, например, на когнитивные и негативные симптомы. Последние симптомы обычно улучшаются при низких дозах этих препаратов, в то время как более высокие дозы наиболее эффективны при лечении позитивных (психотических) симптомов. Другим отличием от нейролептиков первого поколения может быть то, что нейропротекторные препараты второго поколения оказывают различную степень нейропротекторного эффекта, часто дозозависимым образом.
Выяснилось, что реальным предшественником атипичных антипсихотических препаратов был клозапин. Препарат был введен в Европе в 1970-х годах, хотя доклинические исследования не выявили его “нейролептической” активности. С другой стороны, наблюдения за клиническим действием клозапина противоречили тогдашнему мнению о том, что антипсихотический эффект должен сопровождаться экстрапирамидными симптомами. В 1975 году, вскоре после введения препарата в Финляндии, произошла эпидемия из 16 случаев агранулоцитоза у пациентов, получавших клозапин. Среди них восемь субъектов умерли из-за вторичной инфекции. После этого события в конце 1970-х годов применение клозапина было приостановлено на несколько лет, а после повторного введения было установлено требование частого мониторинга лейкоцитарной системы. На рубеже 1989/1990 годов применение клозапина было начато в США, где оно пережило терапевтическое возрождение. Было обнаружено, что препарат был очень эффективен при резистентной к лечению шизофрении. Во-вторых, было высказано предположение, что основной фармакологический механизм клозапина включает блокаду как D2, так и 5-HT2 рецепторов, прокладывая путь к такой интерпретации механизмов для дальнейших атипичных нейролептиков (второго поколения). В-третьих, наблюдения за расстройствами настроения, главным образом при биполярной мании, привели к предположению, что препарат может обладать свойствами, стабилизирующими настроение. Таким образом, клозапин стал первым представителем так называемого второго поколения препаратов, стабилизирующих настроение, и в этом отношении опередил другие атипичные нейролептики.
Антипсихотические препараты второго поколения, помимо клозапина, включают амисульприд, асенапин, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, сертиндол и зипразидон. Семейство этих разнообразных препаратов демонстрирует значительные внутрииндивидуальные различия в отношении сродства к различным рецепторам и их влияния на двигательные и метаболические симптомы, а также их влияния на уровни пролактина. Что касается сродства к рецепторам, исключением может быть амисульприд, который не оказывает никакого действия на серотонинергические рецепторы. Все другие представители этой группы действуют на серотонинергические 5-HT2 рецепторы, но демонстрируют различия в их действии на другие серотониновые рецепторы, а также гистаминовые, адренергические и мускариновые. Недавно Aringhieri и соавт. предложили спектр атипичных препаратов в виде континуума, с клозапином с одной стороны (наиболее атипичный) и рисперидоном с другой стороны (наименее атипичный).
Для целей этого обзора важно отметить, что, помимо клозапина, несколько ААП соответствовали критериям “стабилизатора настроения”. Я предлагаю определение стабилизатора настроения, которое учитывает роль препарата в остром и долгосрочном лечении биполярного расстройства. Первый аспект такого определения должен содержать уменьшение или улучшение маниакальных и / или депрессивных симптомов во время острого эпизода. Второй аспект требует профилактики маниакальных и / или депрессивных рецидивов при длительном применении, когда препарат назначается в виде монотерапии, а испытание проводится не менее 1 года. Третий важный аспект заключается в том, что препарат не должен вызывать или усугублять ни маниакальные, ни депрессивные эпизоды, ни смешанные состояния. Имея в виду такое определение, я предложил в 2010 году классификацию стабилизаторов настроения, основанную на хронологии их появления на психиатрическом вооружении. Первое поколение стабилизаторов настроения, таких как литий, вальпроаты и карбамазепин, появилось в 1960-х и 1970-х годах. Стабилизирующее настроение свойство клозапина было обнаружено только в 1995 году, что положило начало второму поколению стабилизаторов настроения. Критериям для стабилизаторов настроения, согласно приведенному выше определению, соответствовали оланзапин и кветиапин во второй половине 1990-х годов и рисперидон в 2010 году. Однако в этом обзоре терапевтические эффекты потенциальных стабилизаторов настроения будут обсуждаться отдельно при острых эпизодах и поддерживающем лечении.
1.3. Антипсихотические препараты третьего поколения
Можно предположить, что концепция третьего поколения нейролептиков (ААПII) началась с введения арипипразола, поскольку препарат отличался от всех предыдущих нейролептиков в отношении влияния на нейротрансмиссию дофамина, являясь частичным агонистом дофаминовых D2-рецепторов. Однако были указаны другие особенности TGA, такие как воздействие на рецепторы допамина D3 и различные рецепторы серотонина, особенно 5-HT1A и 5-HT7. С клинической точки зрения, было обнаружено, что прокогнитивные и антиотрицательные эффекты ААПII при шизофрении положительно связаны с дозой, в то время как в случае ААП они показали отрицательную корреляцию.
Если быть более конкретным, то и арипипразол, и брекспипразол являются частичными агонистами рецепторов D2, D3 и 5-HT1A и антагонистами рецепторов 5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT-7. Разница в том, что брекспипразол также является антагонистом альфа-1-адренергических и Н1-гистаминергических рецепторов, что делает его немного более седативным средством, чем арипипразол. Следующим частичным агонистом рецепторов D2, D3 и 5-HT1A является карипразин, который также является антагонистом рецепторов 5-HT2B. Карипразин также обладает самым высоким сродством к D3-рецепторам. Лурахидон и люматеперон также считаются относящимися к ААПII, хотя оба являются антагонистами D2-рецепторов. Однако, помимо этого, лурасидон является антагонистом рецепторов 5-HT2A и 5-HT7 и частичным агонистом рецепторов 5-HT1A, а люматеперон является частичным агонистом рецепторов D3 и 5-HT1A и ингибитором переносчиков серотонина.
С момента их введения в психиатрический арсенал семьдесят лет назад антипсихотические препараты широко использовались в терапевтических целях при различных аспектах расстройств настроения. В этом повествовательном обзоре будут рассмотрены и обсуждены такие способы применения. Антипсихотические препараты будут произвольно классифицированы на три поколения, как было предложено выше. После представления клинических применений антипсихотических препаратов при расстройствах настроения будут обсуждены лежащие в основе фармакологические механизмы. Наконец, эволюция антипсихотических препаратов будет рассмотрена в контексте возможного совпадения шизофрении и биполярного расстройства.
2. Применение первого поколения антипсихотических препаратов
2.1. Мания
Что касается расстройств настроения, то "классические" антипсихотические препараты, после их появления в психиатрии, нашли свое ведущее применение при лечении мании. За это время стало известно о терапевтическом эффекте лития при мании. В 1949 году Джон Кейд, австралийский психиатр, описал благоприятный эффект карбоната лития у десяти маниакальных пациенто. Противоманиакальный эффект лития был дополнительно продемонстрирован на более крупной группе пациентов австралийскими исследователями и в плацебо-контролируемом исследовании датских исследователей под руководством Могенса Шу в 1954 году. Полезность хлорпромазина, а также показания к применению этого препарата при мании были озвучены вскоре после его появления в психиатрии, еще до введения галоперидола. Примерно два десятилетия спустя сравнение хлорпромазина и карбоната лития, проведенное японскими исследователями, показало, что этот антипсихотический препарат уступает литию по своей антиманиакальной эффективности. Кроме того, сравнение эффективности хлорпромазина с электросудорожной терапией (ЭСТ) при мании показало, что, хотя оба метода лечения были эффективными, ЭСТ также помогала тем, кто не отвечал на прием хлорпромазина.
Галоперидол, другой наиболее важный антипсихотический препарат первого поколения, в годы после его появления в психиатрии показал высокую эффективность при лечении мании. Эффект был особенно быстрым, когда препарат вводили внутримышечно или внутривенно. В сравнительном исследовании, проведенном в 1975 году, галоперидол был схож с литием в том, что вызывал весьма значительное улучшение маниакальных симптомов без седативных средств. Более трех десятилетий спустя, в метаанализе сравнительной эффективности противоманиакальных препаратов, галоперидол превзошел как типичные, так и атипичные антипсихотические препараты, а также литий и противосудорожные средства. С современной точки зрения галоперидол остается одним из наиболее ценных и эффективных препаратов для лечения мании. Возможность использования галоперидола во внутримышечных инъекциях и в форме LAI дополнительно подчеркивает его полезность.
2.2. Психотическая депрессия
В качестве другого показания к применению антипсихотических препаратов первого поколения появилось лечение бредовой депрессии, как униполярной, так и биполярной. В таких ситуациях была предпринята попытка комбинирования типичных нейролептиков с трициклическими антидепрессантами. Наиболее частым сочетанием было применение антипсихотического перфеназина и антидепрессанта амитриптилина. Однако также сообщалось о положительном опыте добавления галоперидола, а также зотепина к антидепрессанту.
3. Применение антипсихотических препаратов второго поколения
3.1. Мания
3.1.1. Клозапин
Клозапин является высокоэффективным препаратом при лечении острых маниакальных эпизодов. Мы наблюдали антиманиакальную активность клозапина более четырех десятилетий назад. Однако рандомизированных контролируемых исследований клозапина при мании не проводилось, и его применение является “неофициальным”. Тем не менее, недавний систематический обзор и мета-анализ показали, что противоманиакальная эффективность клозапина аналогична другим нейролептикам и превосходит их среди случаев, устойчивых к лечению. Попытка использования клозапина при устойчивой к лечению мании также была рекомендована ведущими экспертами по биполярному расстройству. Последние польские стандарты фармакологического лечения мании предполагают использование клозапина при мании после отсутствия значительного улучшения после 4-8 недель лечения другими нейролептиками или / и стабилизаторами настроения.
3.1.2. Оланзапин
При лечении мании была продемонстрирована превосходная клиническая эффективность и хорошая переносимость оланзапина в дозах 10-20 мг/сут. Согласно сравнительному анализу, оланзапин демонстрирует наилучший профиль эффективности и переносимости. При маниакальных эпизодах инъекции препарата короткого действия очень полезны. Оланзапин также получил одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) для лечения маниакальных / смешанных эпизодов при детском биполярном расстройстве. Оланзапин в сочетании с литием или вальпроатом усиливает их терапевтическое воздействие на манию, связанную с психотическими, маниакальными, смешанными и депрессивными симптомами.
3.1.3. Кветиапин
В маниакальном состоянии кветиапин эффективен в дозах 400-800 мг/сут, и его эффективность аналогична эффективности лития. Помимо взрослых пациентов, кветиапин также получил одобрение FDA для лечения маниакальных / смешанных эпизодов у детей с биполярным расстройством. Комбинация кветиапина с литием или вальпроатом значительно более эффективна при лечении маниакальных эпизодов, чем любой из этих стабилизаторов настроения первого поколения, используемых в монотерапии.
3.1.4. Рисперидон
Как и другие атипичные нейролептики, рисперидон в дозах 1-6 (в среднем 3-4) мг/сут проявляет значительные антиманиакальные свойства. Рисперидон, уступающий оланзапину, демонстрирует наилучшую эффективность и переносимость при маниакальных эпизодах. Препарат также одобрен FDA для лечения маниакальных / смешанных эпизодов при детском биполярном заболевани. Комбинация рисперидона с литием или вальпроатом значительно более эффективна при лечении маниакальных эпизодов, чем любой из этих стабилизаторов настроения по отдельности.
3.1.5. Азенапин
Азенапин в дозах 10-20 мг/сут демонстрирует хорошую эффективность и переносимость при лечении мании, что было подтверждено в мета-анализе, опубликованном в 2013 году. В недавних рекомендациях Канадской сети по лечению настроения и тревоги (CANMATs), созданных группой наиболее выдающихся международных экспертов, асенапин считается одним из наиболее важных препаратов для лечения маниакальных эпизодов. Препарат одобрен как в Европе, так и в США для лечения маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослых и детей. Добавление асенапина к монотерапии стабилизаторами настроения значительно усиливает эффект лечения.
3.1.6. Зипрасидон
Зипрасидон также был признан эффективным и имел хорошую переносимость при мании. При психомоторном возбуждении при мании также могут быть полезны внутримышечные инъекции препарата. С другой стороны, из всех атипичных нейролептиков применение зипразидона, наиболее вероятно, было связано с индукцией маниакальных симптомов.
3.2. Профилактика биполярного расстройства
3.2.1. Клозапин
Как и в случае с манией, не проводилось рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении клозапина, и его применение по таким показаниям является “неофициальным”. Однако клинический опыт указывает на полезность клозапина в профилактике тяжелых и устойчивых к лекарствам форм биполярного аффективного расстройства. В 2015 году был проведен систематический обзор долгосрочного применения клозапина при лечении лекарственно-устойчивого биполярного аффективного расстройства, охватывающий 15 исследований с участием более 1000 пациентов. Монотерапия клозапином или его комбинация с другими препаратами, стабилизирующими настроение, приводила к значительному улучшению с точки зрения маниакальных симптомов, депрессии, психоза и быстрой цикличности, и у значительной части пациентов наблюдалось значительное общее улучшение или даже ремиссия. Последние польские стандарты предполагают длительное применение клозапина у резистентных к лечению пациентов с биполярным расстройством при адекватном мониторинге гематологической системы. Одновременное применение лития может снизить риск лейкопении. Прогностическим фактором хорошей профилактической эффективности клозапина при биполярном аффективном расстройстве являются тяжелые маниакальные эпизоды с психотическими симптомами и значительным возбуждением.
3.2.2. Оланзапин
Было проведено множество контролируемых исследований профилактической эффективности монотерапии оланзапином при биполярном аффективном расстройстве по сравнению с плацебо и препаратами первого поколения, стабилизирующими настроение. Профилактическая эффективность монотерапии оланзапином высока, главным образом в отношении маниакальных, а не депрессивных эпизодов. Это особенно верно для пациентов, у которых оланзапин был эффективен во время острого маниакального эпизода. В сравнительном исследовании оланзапина и лития частота рецидивов мании была значительно ниже при приеме оланзапина. В польских стандартах монотерапия оланзапином считается препаратом первой линии для длительной терапии биполярного расстройства I типа с преобладанием маниакальных эпизодов. Эффективность терапии, сочетающей оланзапин с литием или вальпроатом, также была изучена, показав, что профилактический эффект усиливался после добавления оланзапина к монотерапии литием или вальпроатом. Применение LAI оланзапина могло бы еще больше повысить его профилактическую эффективность, хотя контролируемого исследования по этому вопросу пока не проводилось. Кроме того, поскольку основным неблагоприятным соматическим результатом приема оланзапина является увеличение веса, а пациенты с расстройствами настроения более склонны к этому эффекту, комбинация оланзапина с самидорфаном может быть полезной для многих пациентов.
3.2.3. Кветиапин
В отличие от других нейролептиков второго поколения, предотвращающих в основном маниакальные рецидивы, монотерапия кветиапином при биполярном расстройстве настроения эффективно предотвращает как маниакальные, так и депрессивные эпизоды. В профилактике рецидивов депрессии монотерапия кветиапином была столь же эффективна, как и монотерапия литием. Также был обнаружен лучший профилактический эффект после добавления кветиапина к монотерапии литием или вальпроатами. Четырехлетнее сравнение профилактической эффективности кветиапина в монотерапии или комбинации с другими стабилизаторами настроения показало, что процент пациентов без рецидивов при монотерапии кветиапином составил 29,3%. Однако при сочетании кветиапина с литием рецидивы не наблюдались у 80%, а при применении вальпроата - у 78,3% пациентов.
3.2.4. Рисперидон
Благоприятные долгосрочные эффекты рисперидона при биполярном аффективном расстройстве были обнаружены, когда препарат был добавлен к препаратам первого поколения, стабилизирующим настроение. Кроме того, в 2010 году исследование, длившееся 2 года, показало, что монотерапия рисперидоном в форме LAI продемонстрировала значительный профилактический эффект в отношении рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа.
3.2.5. Палиперидон
В рандомизированном долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании таблетки палиперидона пролонгированного действия значительно предотвращали маниакальные, но не депрессивные эпизоды у пациентов с биполярным расстройством I типа, начатые после острого маниакального или смешанного эпизода.
3.2.6. Азенапин
Долгосрочная профилактическая эффективность асенапина была исследована в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Препарат значительно предотвращал как маниакальные, так и депрессивные эпизоды у пациентов с биполярным расстройством I, когда они начинались после острого маниакального или смешанного эпизода. Кроме того, добавление азенапина к литию или вальпроату значительно усиливало их долгосрочный эффект.
3.2.7. Зипрасидон
Нет исследований по монотерапии зипрасидоном для поддерживающего лечения биполярного расстройства. Добавление зипразидона к монотерапии литием или вальпроатом улучшило их эффективность в течение 6-месячного наблюдения.
3.3. Депрессия
3.3.1. Кветиапин
В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено, что кветиапин в дозе 300 или 600 мг/сут эффективен при лечении депрессии при течении биполярного аффективного расстройства I или II типа. Сравнительные исследования показали, что эффективность кветиапина в этом случае может быть выше, чем у лития. В большинстве руководств кветиапин рекомендован в качестве монотерапии для лечения биполярной депрессии. Препарат также может усиливать эффективность антидепрессантов при резистентной к лечению депрессии, как биполярной, так и униполярной.
3.3.2. Оланзапин
При биполярной депрессии оланзапин оказывает значительный терапевтический эффект в сочетании с флуоксетином. Также была продемонстрирована эффективность комбинированного лечения оланзапином–флуоксетином лекарственно-устойчивой депрессии и психотической депрессии при течении как биполярного, так и униполярного аффективного расстройства. Оланзапин также может служить дополнением к антидепрессантам при депрессии, устойчивой к лечению.
3.3.3. Рисперидон
Рисперидон не оказывает антидепрессивного эффекта. Однако низкие дозы препарата могут быть использованы для усиления действия антидепрессантов при депрессии, устойчивой к лечению.
3.3.4. Азенапин
В ходе post hoc анализа было обнаружено, что азенапин уменьшал депрессивные симптомы у пациентов с биполярным расстройством I, получавших лечение по поводу маниакальных или смешанных эпизодов. Недавно сообщалось о терапевтическом эффекте асенапина у небольшого числа пациентов с биполярной депрессией.
4. Применение антипсихотических препаратов третьего поколения
4.1. Мания
4.1.1. Арипипразол
Арипипразол в дозах 15-30 мг/сут оказывает значительное противоманиакальное действие, и его терапевтическая эффективность аналогична эффективности лития. При маниакальных эпизодах инъекции этого препарата короткого действия также могут быть полезны. Комбинация арипипразола с литием или вальпроатом значительно более эффективна, чем любой из этих препаратов первого поколения, стабилизирующих настроение, используемых в монотерапии.
4.1.2. Карипразин
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании карипразин как в низких (3-6 мг/сут), так и в высоких (6-12 мг/сут) дозах был эффективен при лечении острой и смешанной мании. В недавнем исследовании также была продемонстрирована эффективность карбамазепина в комбинации с литием или вальпроатом при первом эпизоде мании.
4.2. Депрессия
4.2.1. Луразидон
Многие исследования продемонстрировали, что при биполярной депрессии монотерапевтическое лечение луразидоном в сочетании с литием или вальпроевой кислотой в дозах от 20 до 120 мг один раз в день приводит к статистически и клинически значимому уменьшению симптомов депрессии. Это было подтверждено в метаанализах и систематических обзорах.
4.2.2. Карипразин
FDA одобрило карипразин для лечения биполярной депрессии в 2019 году на основании результатов трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Результаты показали, что препарат является эффективным и хорошо переносимым средством лечения биполярной депрессии при применении в дозах 1,5-3 мг/сут.
4.2.3. Люматеперон
Люматеперон в дозе 42 мг / сут был недавно изучен в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы. Было обнаружено, что препарат значительно улучшал симптомы депрессии и в целом хорошо переносился пациентами с серьезными депрессивными эпизодами, связанными как с биполярным I, так и с биполярным II расстройствами.
4.2.4. Арипипразол
Арипипразол в меньших дозах (5-10 мг/сут) может использоваться для усиления антидепрессантов в случае их неоптимальной эффективности. В Соединенных Штатах препарат был рекомендован для усиления антидепрессантов при лекарственно-устойчивой депрессии.
4.3. Профилактика биполярного расстройства
4.3.1. Арипипразол
Профилактический эффект монотерапии арипипразолом был продемонстрирован в двухлетнем исследовании, где препарат значительно предотвращал повторение маниакальных эпизодов, но не депрессивных. Также был получен значительно лучший профилактический эффект после добавления арипипразола к монотерапии литием или вальпроатами.
4.3.2. Лураpидон
Крупное исследование, включавшее до двух лет приема лурасидона в гибкой дозе 20-120 мг после его применения при биполярной депрессии, показало, что препарат безопасен и профилактически эффективен при применении в качестве монотерапии или в качестве дополнения к литию или вальпроату, Луразидон (20-80 мг / сут) в сочетании с литием или вальпроатом показал лучший профилактический эффект при биполярном расстройстве I типа, чем плацебо луразидона. В самом последнем 52-недельном исследовании японских пациентов с биполярным расстройством луразидон в дозе 20-120 мг / сут, с литием или вальпроатом или без них, поддерживал улучшение депрессивных симптомов у ранее лечившихся пациентов с биполярной депрессией и приводил к улучшению маниакальных симптомов у недавно набранной подгруппы пациентов с недавним / текущим маниакальным, гипоманиакальным или смешанным эпизодом.
5. Сравнение нейролептиков второго и третьего поколения при расстройствах настроения
5.1. Сравнение эффективности при мании
Недавний мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований при биполярной мании, включая некоторые SGA и TGA, показал, что арипипразол, азенапин, карипразин, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон и зипразидон были значительно лучше, чем плацебо, с точки зрения ответа. Низкая частота прекращения приема по всем причинам, отражающая хорошую переносимость, была характерна для арипипразола, оланзапина, кветиапина и рисперидона.
5.2. Сравнение эффективности при биполярной депрессии
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований биполярной депрессии, включая ААП и ААПII, показал, что карипразин, лурасидон, оланзапин, оланзапин-флуоксетин и кветиапин были значительно лучше плацебо при применении в различные типы и периоды биполярного расстройства.
5.3. Сравнение профилактической эффективности при биполярном расстройстве
Киши и соавт. провели мета-анализ профилактической эффективности при биполярном расстройстве, включая ААП и ААПII. Они обнаружили, что инъекции арипипразола, асенапина, оланзапина, палиперидона и рисперидона длительного действия превосходили плацебо в предотвращении повторения любого приступа настроения, а также маниакальных и депрессивных. Анализ нейролептиков в сочетании с литием или вальпроатом (LIT / VAL) показал, что все нейролептики, кроме оланзапина, превосходили LIT / VAL плацебо в предотвращении любого приступа расстройства настроения. Луразидон плюс LIT / VAL и кветиапин плюс LIT / VAL превосходили плацебо LIT / VAL в предотвращении депрессивных эпизодов, в то время как арипипразол плюс LIT / VAL и кветиапин плюс LIT / VAL были лучше, чем плацебо LIT / VAL в предотвращении мании. Луразидон плюс LIT / VAL и кветиапин плюс LIT / VAL превосходили эффективность LIT / VAL плацебо при прекращении приема по всем причинам.
5.4. Использование LAI ААА и ААПII для поддерживающего лечения биполярного расстройства
В последние годы применение нейролептиков LAI становится все более частым при долгосрочном лечении биполярного расстройства. В систематическом обзоре было установлено, что нейролептики LAI (рисперидон и арипипразол) хорошо переносятся и эффективны для лечения маниакальных симптомов и для предотвращения рецидивов настроения у взрослых пациентов с биполярным расстройством. В недавнем зеркальном исследовании, включающем различные нейролептики LAI у взрослых с биполярным расстройством, Бартоли и др. обнаружили значительное снижение показателей госпитализации в течение 12 месяцев и количества дней.
6. Механизм терапевтического действия антипсихотических препаратов при расстройствах настроения
Механизм терапевтического действия антипсихотических препаратов при мании и депрессии может быть объяснен на основе дофаминергической концепции биполярного расстройства, предполагающей увеличение дофаминергической активности при мании и уменьшение депрессии. Такая катехоламинергическая гипотеза была предложена Шилдкраутом в 1966 году и обновлена Банни в 1976 году. В 2017 году дофаминергическая концепция биполярного расстройства была исследована Ашоком и соавт.. Они рассмотрели доступность полосатых дофаминергических рецепторов D2 / D3, объясняя повышенную дофаминергическую нейротрансмиссию при мании, и увеличение полосатого транспортера дофамина (DAT), объясняющего пониженную дофаминергическую функцию при депрессии. Последнее открытие было подтверждено в недавнем исследовании Yatham et al., показавшем снижение DAT в правом затылке и прилежащем ядре во время острого маниакального эпизода, что указывает на дофаминергическую гиперактивность. Следовательно, терапевтическое действие при мании, а также профилактика маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве могут быть связаны с антидопаминергической активностью, главным образом путем блокирования D2-рецепторов, которая проявляется во всех трех поколениях антипсихотических препаратов.
Многие исследования показали, что активность антидепрессантов может быть связана с ингибированием транспортеров норадреналина, дофамина и /или серотонина и, дополнительно, со специфическим действием на некоторые серотонинергические рецепторы. Антидепрессивный эффект кветиапина может быть связан с блокированием транспортера норадреналина и активацией серотонинового рецептора 5-HT1A его основным активным метаболитом — норкетиапином — как и в случае со многими антидепрессантами. Такой эффект луразидона может быть связан с активацией рецептора серотонина 5-HT1A и антагонизмом рецепторов 5-HT2A и 5-HT7. Что касается карипразина, то такой эффект может быть связан с частичным агонизмом D2, D3 и 5-HT1A рецепторов. Наконец, люматеперон может оказывать этот эффект за счет частичного агонизма рецепторов D3 и 5-HT1A и ингибирования транспортера серотонина, аналогичного антидепрессантам —селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС). Такие антидепрессивные эффекты препаратов в остром эпизоде могут также предотвращать депрессивные эпизоды во время поддерживающего лечения.
7. Фармакологическое совпадение между шизофренией и биполярным расстройством
Немецкий психиатр Эмиль Крепелин (1856-1926) в 1899 году предложил дихотомическое разделение психических расстройств, которое стало диагностической основой для 20-го века. Он определил два класса заболеваний. Первый, характеризующийся хроническим течением и систематическим снижением когнитивных функций, был назван “деменция praecox”. Второй, проходящий периодически, без отчетливого когнитивного ухудшения, был назван “Маниш-депрессивный синдром непреодолимый”. Спустя несколько лет, “начальное слабоумие” было концептуализировано как "шизофрения" швейцарским психиатром Евгением Блейлером. “Непреодолимый маниш-депрессивный синдром" в настоящее время можно рассматривать как сходный с "биполярным расстройством настроения". В статье, опубликованной в 2019 году, автор этого обзора обсудил эту дихотомию с учетом последних результатов, в том числе психофармакологических.
С фармакологической точки зрения, отчетливый терапевтический эффект при шизофрении и расстройствах настроения нейролептиков первого поколения, антидепрессантов, а также первого поколения стабилизаторов настроения при шизофрении и расстройствах настроения может поддерживать дихотомическое различие между этими заболеваниями. Терапевтический эффект антипсихотических препаратов как при шизофрении, так и при мании может быть объяснен на основе измененной дофаминергической передачи при обоих этих состояниях. Однако внедрение SGAs и TGA в психиатрию нарушило эту дихотомию. Первоначально предполагалось, что эти препараты имеют основное применение при шизофрении; однако оказалось, что большинство из них обладают свойствами, стабилизирующими настроение, такими как предотвращение эпизодов биполярного расстройства настроения. Кроме того, было продемонстрировано, что некоторые из них, такие как кветиапин, лурасидон, карипразин и люматеперон, проявляют антидепрессивную активность при биполярной депрессии. Таким образом, специфический фармакологический профиль и клиническая активность SGA и TGA помещают их где-то посередине между терапевтическими средствами для лечения шизофрении и биполярного расстройства.
Остались вопросы? Задайте их бесплатно нашим врачам в чате ВК "
Бесплатная консультация врача-психиатра" или в чате Телеграм.
Беспокоитесь о своем психическом здоровье? Предлагаем пройти диагностику у наших высококвалифицированных психиатров в Москве. Мы работаем строго в соответствии с принципами доказательной медицины, соблюдаем профессиональную этику и поддерживаем высокое качество обслуживания пациентов. При обращении к нам гарантируем полную конфиденциальность без постановки на учет.
Помочь Вам готовы более 50 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!
