Лечение смешанных состояний при БАР

 Эпизоды с психотическими чертами могут встречаться чаще, в то время как наличие субсиндромальных симптомов между эпизодами и быстрая цикличность ухудшают прогноз. В этой группе пациентов часто совершаются попыток самоубийства, и у тех, кто страдает биполярным расстройством, со смешанными признаками, больше случаев завершенного самоубийства. При обследовании пациента врач должен учитывать наличие смешанных проявлений, поскольку они обычно указывают на более тяжелую траекторию заболевания, плохой ответ на лечение и худший исход. Фармакологические средства, используемые в терапии смешанных эпизодов, в основном являются атипичными нейролептиками и стабилизаторами настроения, включая новые противосудорожные средства. Ни одно средство не является эффективным для контроля проявлений смешанных состояний, и комбинированное лечение двумя или более лекарствами является скорее правилом, чем исключением. Следовательно, полипрагмазия является распространенным явлением, и существует более высокая частота нежелательных побочных эффектов лекарств, приводящих к плохому соблюдению пациентами.В тяжелых эпизодах с неудовлетворительной реакцией на психофармакологические средства электросудорожная терапия (ЭСТ) является альтернативной стратегией, которая часто быстро эффективна и приводит к разрешению симптомов, которые в противном случае трудно поддаются лечению.

1. Атипичные нейролептики

1) Рисперидон: В существующей литературе не было обнаружено рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) рисперидона у пациентов с биполярным расстройством и смешанной симптоматикой. Однако открытое исследование рисперидона в качестве дополнения к стабилизаторам настроения пролило свет на его полезность для этой группы пациентов. Сорока пациентам с БАР I типа, текущий эпизод смешанный, дополнительно вводили рисперидон и наблюдали в течение 20 недель. Параметры эффективности определялись с использованием шкалы оценки мании Юнга (YMRS), шкалы оценки депрессии Монтгомери Асберга (MADRS) и Глобальной шкалы оценки. Повторные измерения в течение периода исследования показали, что дополнительное применение рисперидона без слепоты было более эффективным в снижении маниакальных симптомов по сравнению с депрессивными у пациентов, испытывающих смешанные эпизоды DSM-IV-TR. В другом открытом исследовании инъекционный рисперидон длительного действия (RLAI) вводили каждые 2 недели (доза: 25-50 мг) в течение 3 месяцев пациентам с биполярным расстройством, у которых наблюдался быстрый циклический характер и которые продолжали страдать от аффективных симптомов, несмотря на обычно оптимальное лечение другими психотропными препаратами. Подгруппа субъектов со смешанными симптомами (определяемая как YMRS ≥ 16 и любой балл MADRS) имела значительное улучшение в конечной точке с использованием YMRS и общих клинических показателей тяжести биполярного расстройства (CGI-BP-S).

2) Оланзапин: В объединенном анализе 3 ранее проведенных РКИ монотерапии оланзапином в сравнении с плацебо при острых маниакальных или смешанных эпизодах были использованы критерии DSM-5 для изучения подгрупп пациентов с БАР I типа, испытывающих “манию со смешанными признаками”. Для классификации субъектов использовалась шкала оценки депрессии Гамильтона (HRSD-17), а YMRS был основным показателем эффективности. Последующий анализ показал, что к конечной точке исследования на 3-й неделе активный препарат был значительно эффективнее плацебо при лечении маниакальных эпизодов со смешанными признаками или без них. Кроме того, оланзапин был более эффективен у пациентов со смешанными симптомами, у которых было большее количество депрессивных симптомов.

3) Кветиапин: Этот препарат одобрен FDA для лечения маниакальной, депрессивной и поддерживающей фаз БАР. Его эффективность в продолжении лечения и профилактике смешанных эпизодов была продемонстрирована в ходе последующего анализа двух исследований поддерживающей фазы, в которых применялись кветиапин или плацебо в дополнение к классическим стабилизаторам настроения литию или вальпроату натрия в течение 104 недель. Было выявлено, что при приеме кветиапина + лития/дивалпроекса по сравнению с плацебо + стабилизатор настроения у пациентов с индексом смешанных эпизодов (DSM-IV-TR) наблюдалось меньше рецидивов той же симптоматики; более того, у пациентов с любым типом начальных эпизодов наблюдалось меньше смешанных рецидивов. В отсутствие данных исследований острой фазы можно предположить, что кветиапин имеет ценность в терапии смешанных состояний при БАР

4) Зипразидон: Существующая литература помогает определить место зипразидона в острых маниакальных и смешанных эпизодах БАР I типа, а также его роль в качестве дополнительного поддерживающего препарата у стабилизированных пациентов. Данные краткосрочных 3-недельных РКИ подтверждают его эффективность в качестве монотерапии при остром лечении психотических или непсихотических маниакальных и смешанных эпизодов. В двух однолетних открытых расширенных исследованиях зипразидон продемонстрировал достоверную эффективность в профилактике маниакальных и смешанных эпизодов в дополнение к стабилизаторам настроения. В недавно опубликованном РКИ пациенты с депрессией с признаками, указывающими на биполярность (в “биполярном спектре”), получали либо один зипразидон, либо в сочетании с антидепрессантами. По сравнению с плацебо группа, принимавшая зипразидон, статистически не превосходила по первичному показателю эффективности MADRS, что указывает на то, что “смешанная депрессия” может не поддаваться лечению этим средством.

5) Азенапин: Это уникальный антипсихотик 2-го поколения с сублингвальным путем введения, оказывающий фармакодинамическое действие на несколько дофаминергических и серотонинергических рецепторов. Данные РКИ доступны для ведения пациентов с биполярным расстройством в острой и поддерживающей фазах. В краткосрочных исследованиях монотерапии азенапин был эффективнее плацебо при маниакальных и смешанных эпизодах с доказательствами эффективности при депрессивных симптомах при смешанных состояниях. В исследованиях поддерживающей фазы он показал сходную эффективность с хорошо известным лекарственным средством оланзапином в борьбе с маниакальными и депрессивными проявлениями БАР. При длительном лечении пациентов с биполярным расстройством, испытывающих смешанные эпизоды, исследование экономической эффективности показало, что азенапин превосходит оланзапин по показателям продолжительности жизни с поправкой на качество; увеличение затрат на приобретение азенапина компенсировалось более ранним и устойчивым улучшением психопатологических симптомов и функциональной сферы при применении этого средства.

6) Луразидон: Этот атипичный нейролептик одобрен для лечения острой биполярной депрессии I типа, и недавно опубликованный последующий анализ РКИ проливает свет на его полезность у пациентов с тремя или более маниакальными симптомами, сопровождающими смешанный депрессивный эпизод. Пациенты с исходными показателями YMRS ≥4 считались страдающими биполярной депрессией со смешанными признаками, и при введении активного вещества по сравнению с плацебо у них наблюдалось значительное снижение MADRS, основного показателя эффективности. Частота внезапного переключения лечения на манию или гипоманию была сходной в группах со смешанными признаками или без них и сопоставимой с плацебо.

7) Арипипразол: Это 3- тье поколение проявляет антипсихотические фармакодинамические свойства частичный агонизм и функциональной селективностью в дофаминовых D2-рецепторов, а также серотонина-дофамина активности модуляции. Он высокоэффективен при шизофрении, шизоаффективном расстройстве и БАР. Краткосрочные РКИ продемонстрировали его ценность при острых маниакальных и смешанных эпизодах, тогда как долгосрочные поддерживающие испытания показали, что арипипразол эффективен в профилактике рецидивов у пациентов с повторяющимися маниакальными и смешанными эпизодами. В целом, данные контролируемых исследований подтверждают эффективность этого препарата у пациентов с биполярным расстройством, страдающих смешанными состояниями; дополнительным преимуществом является то, что арипипразол обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости.

2. Стабилизаторы настроения

1) Литий: Этот классический стабилизатор настроения является ингибитором киназы 3β гликогенсинтазы, которая может лежать в основе его терапевтического действия при БАР. Что касается лечения смешанных состояний, данные показывают, что литий имеет ценность при лечении классической эйфорической мании, в то время как дисфорическая мания слабо реагирует на это средство. Современная перспектива диктует, что литий наиболее полезен при острых, чисто маниакальных эпизодах в качестве самостоятельной терапии или в дополнение к атипичным нейролептикам, в то время как он имеет ценность как поддерживающее средство у пациентов с маниакальной полярностью заболевания.

2) Вальпроат: Вальпроат является ингибитором гистондеацетилазы, действие которого может иметь терапевтическую ценность при БАР. Существующая литература подтверждает его эффективность при дисфорической мании, быстрой цикличности и биполярной депрессии в качестве монотерапии или в качестве дополнения к нейролептикам нового поколения. Его можно использовать как в острых эпизодах, так и в профилактических целях, с оговоркой, что в отдельных случаях требуется тщательное внимание, поскольку этот препарат обладает множеством побочных эффектов, включая неврологические, гематологические, метаболические, эндокринные и тератогенные эффекты.

3) Карбамазепин / окскарбазепин/ эсликарбазепин: Эти структурно родственные соединения в основном используются в качестве противосудорожных средств, но заняли свою нишу в лечении расстройств настроения. В настоящее время карбамазепин чаще всего используется в форме препарата с пролонгированным высвобождением (ER), который изучался у взрослых с БАР I типа по крайней мере в двух РКИ. Объединенный анализ post hoc показал, что карбамазепин превосходит плацебо в лечении маниакальных симптомов, в то время как анализ подгрупп продемонстрировал, что он обладает достоверной эффективностью при смешанных состояниях, измеряемых YMRS и HRSD.

Окскарбазепин является кето-производным карбамазепина и может обладать фармакокинетическими преимуществами по сравнению с исходным соединением. Систематический обзор литературы показал, что существует недостаточное количество РКИ с адекватной информацией об эффективности окскарбазепина при острых эпизодах БАР. Исследования в основном изучали лечение мании, тогда как в суб анализе были статистические данные о смешанных состояниях, быстрой цикличности и гипомании. По сравнению с плацебо этот препарат был эффективен при острых маниакальных и смешанных эпизодах, но по показателям эффективности не отличался от активных препаратов сравнения, таких как литий или вальпроат. Качественных данных о результатах, безопасности и переносимости, связанных с пациентом и клиницистом, получено не было, что указывает на необходимость проведения надлежащим образом проведенных испытаний с надлежащей методологией.

Эсликарбазепин является активным метаболитом окскарбазепина и изучался при биполярном расстройстве. В ходе поиска литературы, проведенного у пациентов с биполярным расстройством с острыми маниакальными эпизодами, было выявлено только одно РКИ. В краткосрочной перспективе (3 недели) эсликарбазепин не отличался от плацебо по YMRS, основному параметру эффективности. В долгосрочной перспективе (до 6 месяцев) он показал некоторую эффективность в предотвращении острых эпизодов и снижении общей аффективной симптоматики, что определялось первичными и вторичными показателями (CGI-BP). В этих исследованиях эсликарбазепин имел хороший профиль безопасности и переносимости. На данном этапе необходимы дополнительные исследования, чтобы определить место этого противосудорожного средства 3-го поколения в лечении БАР.

4) Ламотриджин: Введенный в качестве противосудорожного средства, этот препарат был широко изучен при БАР. Обобщение данных контролируемых исследований приводит к следующим выводам:

• (1) В исследованиях монотерапии отсутствуют доказательства эффективности при острых маниакальных и смешанных эпизодах.

• (2) Некоторые данные подтверждают его полезность при острой биполярной депрессии, но этот эффект ограничен более легкими проявлениями.

• (3) При длительном лечении БАР ламотриджин неэффективен в профилактике маниакальных или смешанных рецидивов.

• (4) По-видимому, он обладает достоверной эффективностью в качестве поддерживающего средства у пациентов с биполярным расстройством, страдающих преимущественно депрессивными рецидивами.

• (5) Это неэффективное лечение быстроцикличности.

• (6) Применение ламотриджина при БАР не связано с маниакальным переключением или индукцией смешанных эпизодов.

5) Топирамат: Этот новый противосудорожный препарат уникален, поскольку его применение связано со снижением веса, что делает его привлекательным вариантом лечения пациентов с БАР с повышенным индексом массы тела, а также детей и подростков, страдающих этим недугом. Хотя рандомизированные контролируемые исследования не подтверждают его эффективность при острых маниакальных или смешанных эпизодах, данные открытых исследований в большей степени подтверждают роль топирамата при БАР. В одном таком исследовании топирамат применялся вместе с оланзапином у пациентов с биполярным расстройством и смешанной симптоматикой на срок до 1 года. Комбинация была хорошо переносима, и пациенты продемонстрировали значительное улучшение ключевых показателей эффективности, таких как YMRS, HRSD и CGI-BP. Кроме того, эффекту увеличения веса оланзапина, по-видимому, противодействовал дополнительный прием топирамата, при этом у пациентов, завершивших 1-летний период исследования, снижение веса нетто составило 0,5 кг.

6) Габапентин /прегабалин: Разработанные как противоэпилептические средства, габапентиноиды часто используются для облегчения невропатической боли. Эти препараты изучались при аффективных расстройствах, и хотя контролируемые испытания не подтверждают их роль в БАР, открытые исследования указывают на их полезность при расстройствах биполярного спектра. После изучения существующей литературы сделаны следующие наблюдения:

• (1) Габапентиноиды являются альтернативой в резистентных случаях.

• (2) Они могут быть особенно полезны у пациентов с биполярным расстройством, страдающих сопутствующими расстройствами тревожного спектра.

• (3) Их можно рассматривать как препараты второй линии у субъектов с быстрой цикличностью, смешанными состояниями и подпороговыми аффективными симптомами.

• (4) Они обладают достоверной эффективностью при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, особенно расстройствах алкогольного спектра, которые часто сочетаются с БАР.

• (5) Пациенты с биполярным расстройством с неврологическими состояниями, такими как невропатическая боль, мигрень, синдром беспокойных ног и головокружение, могут извлечь пользу из этих средств.

• (6) И последнее, но не менее важное: они обладают благоприятным фармакокинетическим профилем с хорошей безопасностью и переносимостью, что позволяет обосновать их применение при БАР.

3. Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Появляется все больше исследований по применению различных методов стимуляции головного мозга при лечении расстройств настроения. К ним относятся ЭСТ, повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция, стимуляция блуждающего нерва и глубокая стимуляция мозга. Что касается эффективности, существующая литература в наибольшей степени поддерживает ЭСТ, которая оказывается быстроэффективной мерой в трудноизлечимых случаях, когда не наблюдается реакции на манипуляции с существующими психофармакологическими средствами. ЭСТ является приемлемым вариантом лечения у активно склонных к суициду пациентов, пациентов с кататонией, субъектов с рефрактерными смешанными состояниями и тех, у кого наблюдается стойкая тяжелая аффективная симптоматика, плохо поддается фармакотерапии.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи "Эмпатия", в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.