Терапия тревожных расстройств

По данным Всемирной организации здравоохранения, тревожными расстройствами в мире страдают около 264 миллионов человек, что на 15% больше, чем в 2005 году. Тревога может приводить к прогулам на работу и в школу и сопряжена с большими затратами, чем другие психические расстройства, из–за их более высокой распространенности. Несмотря на это, за последние 5-10 лет было проведено гораздо меньше исследований по новым медикаментозным методам лечения тревожных расстройств по сравнению с количеством экспериментальных испытаний лекарств для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), биполярного расстройства и шизофрении.

Одной из причин относительной нехватки новых лекарственных соединений может быть существование эффективных лекарств и психотерапевтических средств для лечения тревожных расстройств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), а также представление о том, что тревожные расстройства адекватно поддаются лечению с помощью доступных в настоящее время методов лечения. Однако в литературе указывается, что только 60-85% пациентов с тревожными расстройствами реагируют (испытывают по крайней мере 50% улучшение) на современные биологические и психологические методы лечения. Кроме того, только около половины респондентов достигают выздоровления (определяемого как минимальные симптомы тревоги). Имеются также данные, позволяющие предположить, что пациенты с тревожными расстройствами, в частности с генерализованным тревожным расстройством (GAD) и СФ (Социальная фобия), имеют высокую частоту рецидивов и / или испытывают постоянные симптомы тревоги, особенно если у них есть сопутствующее депрессивное расстройство. Потенциальной невосприимчивости к лечению этих расстройств может быть несколько объяснений, включая ошибочный диагноз, плохую приверженность к лечению, употребление психоактивных веществ или другие сопутствующие заболевания, хотя это предполагает, что традиционные методы лечения могут быть эффективны не для всех пациентов и следует разработать альтернативные методы фармакотерапии. К сожалению, многие из методов лечения, которые в настоящее время исследуются, являются просто модификациями уже одобренных методов лечения.

Нозология тревожных расстройств претерпела изменения с публикацией пятого издания Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5) в 2013 году. Из-за вопросов о феноменологических и нейробиологических основах заболеваний, как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), так и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) были удалены из раздела тревожных расстройств и помещены в их собственные диагностические классы. Селективный мутизм и тревожное расстройство разлуки также были добавлены в раздел тревожных расстройств DSM-5. Агорафобия была отделена от панического расстройства (ПР) и в настоящее время является расстройством, отличным от него. Учитывая обширные исследования, проведенные отдельно по ОКР и ПТСР и их потенциально расходящимся нейробиохимическим путям и наследуемости.

Современные методы лечения тревожных расстройств

Серотонинергические/норэпинефринергические антидепрессанты

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило несколько селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и серотонин-норадреналина (СИОЗСН) для лечения ПР, ГТР и СФ. Несмотря на эти классификации, лекарства, не одобренные для лечения данного состояния, обычно используются “без маркировки” в клинической практике. Европейский союз имеет аналогичные показания к применению СИОЗС и СИОЗСН для лечения тревожных расстройств, что и FDA, но с более широкими показаниями к применению СИОЗС 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и SNRI являются препаратами первой линии для лечения ПР, ГТР и СФ, и было показано, что они эффективны для лечения тревожных расстройств. Недавний метаанализ сообщил, что большинство СИОЗС и СИОЗСН более эффективны, чем плацебо при ГТР, при этом эсциталопрам и дулоксетин потенциально оказывают наибольший эффект. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, но может составлять всего 3-6 месяцев или до 1-2 лет или даже дольше. Хотя могут быть опасения по поводу тахифилаксии, имеются ограниченные данные о неблагоприятных исходах при хроническом применении СИОЗС или СИОЗСН. Эти лекарства также, как правило, хорошо переносятся, с обычно управляемыми или кратковременными побочными эффектами, такими как тошнота, головная боль, сухость во рту, диарея или запор. Сексуальная дисфункция, как правило, является более длительным и проблематичным побочным эффектом СИОЗС и СНС, но с ней можно справиться с помощью дополнительных методов лечения. Существует вероятность развития у пациентов нервозности или беспокойства, вызванных антидепрессантами, потенциально из-за начального всплеска серотонина, хотя это беспокойство может быть смягчено более медленным титрованием или дополнительным приемом бензодиазепинов.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА), которые действуют как ингибиторы обратного захвата переносчиков серотонина и норэпинефрина, были одним из первых классов лекарств, используемых при тревожных расстройствах. Несмотря на сопоставимую эффективность с СИОЗС, в настоящее время их назначают реже из-за опасений по поводу побочных эффектов, включая увеличение веса, сухость во рту, седативные средства, затрудненное мочеиспускание или задержку мочи, аритмии и риск смертности при передозировке. Кломипрамин и имипрамин (оба ТЦА) одобрены FDA для лечения ПР. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) также являются более старыми антидепрессантами, которые в настоящее время обычно используются только в качестве средства третьей линии из-за побочных эффектов и диетических ограничений. Они не одобрены FDA для лечения тревожных расстройств, но могут быть рассмотрены у пациентов с СФ, которые не реагируют на СИОЗС.

Буспирон, частичный агонист 5-НТ 1А, классифицированный как азапироны, одобрен FDA для применения при тревожных расстройствах и обычно используется в качестве дополнительной терапии с СИОЗС или СИОЗСН, главным образом для лечения ГТР. В настоящее время это единственный азапирон, одобренный в Соединенных Штатах. Кокрейновский обзор буспирона для лечения ГТР показал, что он превосходит плацебо, но оказывает меньший эффект при ГТР по сравнению с бензодиазепинами и антидепрессантами. Более того, она была не так хорошо переносима (тошнота и головокружение) и менее эффективна у пациентов, ранее принимавших бензодиазепины. В последующем Кокрейновском обзоре буспирон сравнивался с плацебо при ПР и было установлено, что буспирон менее эффективен, чем плацебо, но обзор был ограничен нехваткой высококачественных исследований. Буспирон обычно вводится в дозе два-три раза в день и имеет постепенное начало действия примерно от 10 дней до 4 недель. Побочные эффекты включают тошноту, головокружение и головную боль, а также имеются сообщения о двигательных расстройствах, вызванных буспироном. Также имеются отдельные сообщения об использовании буспирона для компенсации сексуальных побочных эффектов СИОЗС, но существует несколько исследований, предлагающих эмпирическую поддержку этой практики..

Смешанные антидепрессанты

Миртазапин обладает широким фармакологическим действием, проявляющимся пресинаптическим антагонизмом альфа-2 адренергических рецепторов, постсинаптической блокадой 5-НТ2 и 5-НТ3 рецепторов и антагонизмом гистаминовых-1 (Н 1) рецепторов. Миртазапин одобрен FDA для лечения БДР у взрослых. Его преимущества включают положительное влияние на сон и аппетит, а также общую безопасность для пожилых пациентов, меньшее количество взаимодействий между лекарствами и меньшую вероятность побочных эффектов сексуального характера по сравнению с СИОЗС и СИОЗСН. Побочные эффекты включают увеличение веса и другие антигистаминные эффекты, такие как седативный эффект и сухость во рту. Существует очень мало клинических испытаний, оценивающих миртазапин при тревожных расстройствах. В одном небольшом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) при ПР сообщалось, что миртазапин был сопоставим по эффективности с эсциталопрамом. Для СФ одно РКИ женщин показало значительное улучшение симптомов тревоги по сравнению с плацебо, в то время как последующее исследование не показало отделения от плацебо. На сегодняшний день нет контролируемых исследований миртазапина при ГТР. В целом, в отсутствие дальнейших исследований имеющиеся данные свидетельствуют о том, что миртазапин может обладать эффективностью в снижении тревожности, но в первую очередь в качестве вспомогательного средства.

Нефазодон, серотонинергический модулирующий антидепрессант, который, как считается, ингибирует обратный захват серотонина и блокирует постсинаптический 5-НТ2 рецептор, одобрен только FDA для лечения БДР. Было проведено несколько открытых исследований, предполагающих потенциальную пользу при ПР и ГТР, но контролируемых исследований не проводилось. В одном РКИ нефазодона при СФ не сообщалось об отделении от плацебо. В целом, его применение было ограничено опасениями, связанными с очень редкими, но тяжелыми случаями токсичности для печени.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)

Бензодиазепины уже давно используются для лечения тревоги и по-прежнему относятся к наиболее широко назначаемому классу психиатрических препаратов в мире, хотя вокруг использования бензодиазепинов в клинической практике усиливается стигматизация. Критики бензодиазепинов ссылаются на то, что их назначают в качестве первой линии лечения тревожности в учреждениях первичной медико-санитарной помощи до СИОЗС, потенциальные риски переносимости, зависимости, злоупотребления и опасения по поводу падений у пожилых людей. Однако отсутствуют убедительные доказательства того, что СИОЗС и другие методы лечения первой линии превосходят бензодиазепины при тревожных расстройствах или лучше переносятся, чем бензодиазепины, в частности ГТР, особенно при краткосрочном лечении  и, возможно, также после 8 недель. Бензодиазепины, которые действуют как агонисты ГАМК-А, являются высокоэффективными препаратами, которые могут назначаться при широком спектре состояний, включая алкогольную абстиненцию, возбуждение или агрессия, наркоз, кататония, мания, бессонница, мышечные спазмы, эпилепсия или припадки, а также поведение в фазе быстрого сна и двигательные расстройства. Хотя в некоторых сообщениях указывается на потенциальный риск развития деменции, связанный с хроническим приемом бензодиазепинов, они были поставлены под сомнение, и, по-видимому, повышенного риска нейрокогнитивных расстройств не существует. Бензодиазепины больше не считаются монотерапией первой линии при ПР или других тревожных расстройствах, но могут применяться в краткосрочной перспективе на постоянной основе или по мере необходимости при ПР, ГТР и СФ в сочетании с СИОЗС и СИОЗСН. Необходима осторожность у детей, пациентов пожилого возраста, лиц с сопутствующими заболеваниями и лиц, страдающих расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, особенно у тех, кто использует другие средства, угнетающие центральную нервную систему, такие как опиоиды и / или алкоголь. Кроме того, хроническое применение бензодиазепинов для лечения тревоги с сопутствующей депрессией может привести к снижению эффективности антидепрессантов.

К противосудорожным средствам, некоторые из которых обладают ГАМКергическими свойствами, относятся такие препараты, как прегабалин, габапентин, тиагабин, ламотриджин и топирамат. Существует мало исследований по использованию этого класса лекарств при тревожных расстройствах, при этом наиболее убедительные доказательства применения прегабалина при ГТР, включая мета-анализ многочисленных РКИ, сообщают о превосходстве плацебо и сопоставимых эффектах с бензодиазепинами. Считается, что прегабалин оказывает противоэпилептическое действие благодаря своей активности в альфа-2 дельта-субъединице кальциевых каналов, снижая высвобождение нейротрансмиттеров. Прегабалин одобрен FDA для лечения невропатической боли, постгерпетической невралгии, фибромиалгии и в качестве дополнительного средства при парциальных судорогах. Он был одобрен для ГТР Европейским союзом в 2006 году, хотя, поскольку он не был одобрен FDA в Соединенных Штатах в 2009 году, заявка FDA была отозвана в 2010 году. Также было показано, что прегабалин обладает потенциальной эффективностью при СФ, но только в дозах 450 или 600 мг, на основании трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Прегабалин, как правило, хорошо переносится, при этом наиболее распространенными побочными эффектами являются седативный эффект, головокружение и увеличение веса. Поскольку существует вероятность злоупотребления прегабалином и зависимости от него, Управление по борьбе с наркотиками США (DEA) включило его в список V лекарств, и поставщикам медицинских услуг необходимо помнить о снижении дозы лекарств для предотвращения отмены и контролировать назначение пациентам с проблемами, связанными с употреблением психоактивных веществ, особенно опиоидов, для которых существует повышенный риск смерти от передозировки.

Габапентин, во многом подобно прегабалину, модулирует высвобождение нейротрансмиттеров в зависимых от напряжения кальциевых каналах. Препарат одобрен FDA для лечения невропатической боли, постгерпетической невралгии и парциальных судорог, но широко используется неофициально по различным показаниям, включая фибромиалгию. Появляется все больше доказательств ее использования при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя, в первую очередь для лечения абстиненции. Габапентин также назначался без рецепта при тревожности, несмотря на отсутствие научных данных, подтверждающих такое применение. Эффективность препарата была доказана в небольшом (N = 69) рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании СФ . Другое РКИ пациентов с ПР выявило разницу между габапентином и плацебо, но только у пациентов с тяжелыми симптомами паники. Третье исследование показало, что габапентин может помочь при тревоге, связанной с публичными выступлениями. Также проведено несколько испытаний габапентина, показавших эффективность при периоперационном беспокойстве. Габапентин оказывает побочные эффекты, аналогичные прегабалину, включая седативный эффект, сухость во рту, запор, увеличение массы тела и отек педалей. Хотя габапентин не включен в список веществ, контролируемых DEA в США, его применение может варьироваться в зависимости от того, как оно назначается в разных штатах, и существует, как и у прегабалина, риск отмены и потенциальное злоупотребление, что означает, что следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам, принимающим опиоиды, или лицам с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. В настоящее время не известно о проводимых исследованиях габапентина при тревожных расстройствах.

Другой противосудорожный препарат, тиагабин, одобрен FDA для лечения парциальных судорог, и в доклинических исследованиях было показано, что он обладает потенциальным анксиолитическим действием. Механизм его действия неизвестен, хотя считается, что он повышает активность ГАМК путем ингибирования поглощения ГАМК в пресинаптических нейронах. Хотя были проведены многообещающие открытые исследования ПР, ГТР и ПТСР, несколько РКИ не подтверждают эффективность тиагабина при ГТР или ПР.. Небольшое рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с габапентином и тиагабином при СФ показало, что оба препарата могут быть эффективными в снижении показателей тревожности. Нет известных активных исследований тиагабина при тревожных расстройствах.

Считается, что ламотриджин является противосудорожным средством, которое ингибирует напряжение-зависимые натриевые каналы, вызывая снижение высвобождения глутамата. Препарат одобрен FDA для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа и нескольких типов судорожных расстройств. В доклинических исследованиях было показано, что ламотриджин обладает анксиолитическими свойствами. Однако существует очень мало исследований ламотриджина при тревожных расстройствах. В одной небольшой серии случаев сообщалось об улучшении симптомов БП с агорафобией. На сегодняшний день исследования ламотриджина при тревожных расстройствах не проводятся. О других противосудорожных препаратах, таких как топирамат (считается, что он ингибирует напряжение-зависимые кальциево-натриевые каналы для усиления ГАМК, блокирует глутамат и ингибирует карбоангидразу), имеются очень ограниченные данные, в основном в открытых исследованиях СФ, хотя в базе данных клинических испытаний указано исследование по усилению топираматом резистентной к лечению СФ (NCT00182455). Известен только один RCT вальпроата, также известного как вальпроевая кислота (которая блокирует напряжение-зависимые натриевые каналы и, как полагают, увеличивает ГАМК путем ингибирования глутамат-опосредованного возбуждения), в котором в основном используется для лечения биполярного расстройства. С точки зрения ГТР, вальпроевая кислота показала отличие от плацебо, а открытое исследование СФ показало потенциальную эффективность. Леветирацетам, одобренный только для лечения судорожных расстройств (и с неясным механизмом, но, как полагают, снижающий перевозбуждение клеток головного мозга за счет связывания с белком синаптических пузырьков SV2A, но не влияющий на нормальную электрическую активность), прошел два РКИ по поводу СФ, в которых препарат не показал статистически значимой разницы по сравнению с плацебо. Нет известных РКИ карбамазепина или окскарбазепина при тревожных расстройствах.

Антигистаминные препараты

Гидроксизин является наиболее изученным антигистаминным средством от тревоги и единственным антигистаминным средством, одобренным FDA для применения при тревоге. Антигистаминные препараты, такие как гидроксизин, являются блокаторами рецепторов гистамина-1 (H1), которые обычно используются в качестве альтернативы бензодиазепинам при лечении тревоги, приступов паники и бессонницы как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Гидроксизин и другие антигистаминные препараты, такие как димедрол, также могут быть безопаснее для применения у детей и подростков и у беременных женщин. Однако существует обеспокоенность по поводу риска антихолинергической токсичности или бреда у пожилых людей или пациентов с нейрокогнитивными расстройствами. Антигистаминные препараты, как правило, хорошо переносятся, за исключением побочных эффектов, таких как сухость во рту, запор, седативные средства и риски использования за рулем. Основным недостатком этого класса лекарств является то, что у пациентов со временем развивается толерантность к антигистаминным препаратам. В Кокрейновском обзоре 39 исследований ГТР сообщалось, что гидроксизин превосходит плацебо и сопоставим с бензодиазепинами и буспироном, но авторы указали на высокий риск предвзятости исследования и опасения по поводу седативного эффекта гидроксизином. На сегодняшний день не проводилось РКИ гидроксизина при СФ и ПР.

Альфа- и бета-адренергические средства

Пропранолол является бета-адренергическим антагонистом, который одобрен FDA для лечения множества показаний, включая гипертонию, стенокардию, фибрилляцию предсердий и аритмии, профилактику мигрени и эссенциального тремора. Хотя препарат не одобрен ни по каким психиатрическим показаниям, его широко назначают при СФ и тревожности, связанной с производительностью. Однако существует недостаточная исследовательская поддержка применения пропранолола при тревожных расстройствах, хотя он все еще может играть определенную роль при тревогах, связанных с определенными задачами. Доказательств применения других бета-блокаторов, таких как пиндолол, при тревожности мало.

Клонидин и гуанфацин являются агонистами альфа-2 адренергических рецепторов, одобренными FDA для лечения гипертонии. Препараты гуанфацина и клонидина с пролонгированным высвобождением также одобрены для лечения СДВГ у детей и подростков, а клонидин также одобрен для дополнительного применения при раковых болях и используется без маркировки для лечения отмены опиоидов. Клофелин ранее изучался в качестве исследовательского препарата для воздействия на норадренергическую систему при ГТР и ПР, но не было обнаружено его большой полезности в клинических условиях. Дальнейших РКИ клофелина при тревожных расстройствах, кроме исследований препарата в качестве предварительного лекарства для детей от предоперационной тревожности, не проводилось. Как клонидин, так и гуанфацин могут иметь ограниченное практическое применение у тревожных пациентов, учитывая отсутствие доказанной эффективности и опасения по поводу гипотензии и седативных средств.

Нейролептики

В настоящее время существует только один антипсихотик - трифлуоперазин, антипсихотик первого поколения (FGA), который одобрен FDA для лечения тревожности. Несмотря на это, нейролептики, большинство из которых являются антагонистами рецепторов дофамина-2 (D2), использовались неофициально по множеству показаний, отличных от психоза, включая тревогу. В нескольких систематических обзорах нейролептиков при тревоге сообщалось, что большинство исследований касалось кветиапина, нейролептика второго поколения (также обладающего антагонизмом 5-НТ2 и Н1 рецепторов), при ГТР, и показали потенциальную полезность монотерапии кветиапином при ГТР, несмотря на плохую переносимость. Канадские рекомендации по лечению тревоги и связанных с ней расстройств рекомендуют оланзапин (антагонист D2, 5-НТ2 и Н 1), арипипразол (частичный агонист D2 и 5-НТ1A и антагонист 5HT2A) и рисперидон (антагонист D2 и 5-НТ2) в качестве стратегий усиления при ГТР и ПР. Рисперидон и арипипразол также рекомендуются в качестве дополнительных препаратов при лечении СФ. Существует обоснованная обеспокоенность по поводу краткосрочных и долгосрочных рисков применения нейролептиков при тревожных расстройствах. Во-первых, на сегодняшний день имеются ограниченные исследования других тревожных расстройств, таких как СФ и ГТР . Во-вторых, неясно, получают ли пациенты соответствующее психообразование о рисках поздней дискинезии, экстрапирамидных симптомов, злокачественного нейролептического синдрома, увеличения веса и метаболического синдрома. Необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования нейролептиков при тревоге, прежде чем можно будет рекомендовать эти препараты.

Помочь вам и вашим близким готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приеме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приема возможна!